Vorasidenib (1) – Voranigo®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie INDIGO handelt es sich um eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie in der Vorasidenib mit Placebo verglichen wird.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg mit überwiegend nicht kontrastmittelanreichernden Grad 2 Astrozytomen oder Oligodendrogliomen mit einer IDH1-R132- oder IDH2-R172-Mutation, die nur chirurgische Intervention hatten und nicht unmittelbar eine Strahlen- oder Chemotherapie benötigen

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Aussagesicherheit für den festgestellten Zusatznutzen wird als „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie INDIGO definiert als Zeitraum zwischen Randomisierung und Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Es trat nur ein Todesfall im Vorasidenib-Arm auf, womit sich für diesen Endpunkt kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied ergibt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das progressionsfreie Überleben wird in der Studie operationalisiert als die Zeit zwischen der Randomisierung und der radiologisch bestätigten Progression der Erkrankung oder dem Tod (unabhängig von der zugrunde liegenden Ursache), basierend auf der Beurteilung durch ein verblindetes, unabhängiges Reviewkomitee (BIRC) gemäß modifiziertem Response Assessment for Neuro-Oncology for Low-Grade Gliomas (RANO-LGG).
  • Für den Endpunkt PFS zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Vorasidenib im Vergleich zu Placebo.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Symptomatik (PGI-S und PGI-F)
  • Die Fragebögen Patient Global Impression of Severity (PGI-S) und Patient Global Impression of Frequency (PGI-F) erfassen die wahrgenommene Schwere der Symptome (Gliom-Symptome, neurokognitive Funktionen und epileptische Anfälle) beziehungsweise die wahrgenommene Häufigkeit der epileptischen Anfälle.
  • Für die Schwere der Gliom-Symptomatik und die neurokognitive Funktion ist unklar, welche Symptome genau im Fragebogen PGI-S durch die Patientinnen und Patienten erfasst werden.
  • Die Operationalisierung von PGI-S und PGI-F zu epileptischen Anfällen wird als adäquat eingestuft.
  • Die Fragebögen wurden in der Studie INDIGO mit dem zweiten Protokollamendment (Version 3.0; 17. Dezember 2020) ergänzt und dementsprechend nicht für alle eingeschlossenen Patientinnen und Patienten ab dem Studienstart erhoben.
  • Zu Baseline liegen lediglich Angaben für 14 % (Vorasidenib-Arm) beziehungsweise 10 % (Kontroll-Arm) der Studienpopulation vor.
  • Die Rücklaufquoten lagen zum Behandlungsende bezogen auf die FAS-Population bei 10 % im Vorasidenib-Arm beziehungsweise 24 % im Kontroll-Arm.
  • Daher sind die Daten zu den Messinstrumenten PGI-S und PGI-F insgesamt nicht bewertbar.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Der Gesundheitszustand wird mittels der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D-Fragebogens erhoben.
  • Im Dossier hat der pharmazeutische Unternehmer Responderanalysen, operationalisiert als Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 15 % (entsprechend ≥ 15 Punkte), vorgelegt.
  • Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - Functional Assessment of Cancer Therapy – Brain (FACT-Br)
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patientinnen und Patienten in der Studie INDIGO wird mittels des Fragebogens FACT-Br erhoben, welcher sich aus dem FACT-G und einer Subskala für primäre Gehirntumore (FACT-BrS) zusammensetzt.
  • Im Dossier legt der pharmazeutische Unternehmer Responderanalysen operationalisiert als Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 15 % der Skalenspannweite vor.
  • Es zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie INDIGO trat bei nahezu allen Patientinnen und Patienten im Vorasidenib-Arm und bei 95,1 % der Patientinnen und Patienten im Placebo-Arm ein UE auf.
  • Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Vorasidenib zur Behandlung von überwiegend nicht kontrastmittelanreichernden Grad 2 Astrozytomen oder Oligodendrogliomen mit einer IDH1-R132-Mutation oder einer IDH2-R172-Mutation bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren und einem Gewicht von mindestens 40 kg, die nur chirurgische Intervention hatten und keine unmittelbare Strahlen- oder Chemotherapie benötigen, liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der doppelblinden RCT INDIGO vor, in der Vorasidenib gegenüber Placebo verglichen wurde.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben ergibt sich kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
  • Die Morbidität wurde mittels der Endpunkte Epileptische Anfälle, der Symptomatik (PGI-S; PGI-F) und des Gesundheitszustands (EQ-5D VAS) erhoben.
  • Es liegt ein Vorteil von Vorasidenib im Endpunkt Epileptische Anfälle vor.
  • Hinsichtlich der Symptomatik (mittels PGI-S und PGI-F) liegen keine bewertbaren Daten vor.
  • Bezüglich des Gesundheitszustands (EQ-5D VAS) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, erhoben mit dem FACT-Br, ergeben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei den Nebenwirkungen ergibt sich anhand der Gesamtrate zu schwerwiegenden UE (SUE) kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei den schweren UE zeigt sich durch die Behandlung mit Vorasidenib ein Nachteil.
  • Für den Endpunkt Therapieabbrüche wegen UE liegen keine Daten vor.
  • In der Gesamtschau liegt ein Vorteil in der Endpunktkategorie Morbidität beim Endpunkt epileptische Anfälle vor.
  • Aufgrund der vorgenannten Unsicherheiten lässt sich das Ausmaß der Verbesserung bei den epileptischen Anfällen nicht sicher quantifizieren.
  • Zudem besteht ein Nachteil bei den Nebenwirkungen für die Gesamtrate der schweren UE, der aber insgesamt den Zusatznutzen nicht infrage stellt.