Volanesorsen (1) – Waylivra®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt für die Nutzenbewertung Ergebnisse der die Zulassung begründenden pivotalen randomisierten, verblindeten, placebokontrollierten Phase-III Studie APPROACH vor.
  • Ergänzend werden Ergebnisse der randomisierten, verblindeten, placebokontrollierten Phase-III Studie COMPASS und der offenen, einarmigen Langzeitstudie APPROACH OLE vorgelegt.

Erwachsene Patienten mit genetisch bestätigtem familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) und einem hohen Risiko für Pankreatitis, bei denen das Ansprechen auf eine Diät und eine triglyceridsenkende Therapie unzureichend war

• Für erwachsene Patienten mit genetisch bestätigtem familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) und einem hohen Risiko für Pankreatitis, bei denen das Ansprechen auf eine Diät und eine triglyceridsenkende Therapie unzureichend war, liegt für Volanesorsen ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtschau wird für Volanesorsen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit genetisch bestätigtem familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) und einem hohen Risiko für Pankreatitis, bei denen das Ansprechen auf eine Diät und eine triglyceridsenkende Therapie unzureichend war, ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der APPROACH-Studie wurden Todesfälle als Sicherheitsereignisse erfasst. Während der Studie traten keine Todesfälle auf.
  • Aus den Daten zur Mortalität lassen sich keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Morbidität - Veränderung der Nüchtern-Triglyzeridwerte
  • Die Triglyzeridwerte im Blut sind im vorliegenden Anwendungsgebiet ein klinisch relevanter Parameter, der zur Diagnose und zur Therapiesteuerung herangezogen wird.
  • Für den Endpunkt Veränderung der prozentualen Nüchtern-Triglyzeridwerte zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Volanesorsen gegenüber Placebo nach einer Behandlungsdauer von 3, 6 und 12 Monaten. Der Nüchtern-Triglyzeridwert nimmt nach 12 Monaten unter der Behandlung mit Volanesorsen um 59,6 Prozent ab, nach einer Behandlung mit Placebo um 2,7 Prozent (mediane Differenz: -47,8 [95%-KI -69,2; -26,4]; p-Wert < 0,0001).
  • Darüber hinaus konnten jedoch keine validen Angaben identifiziert werden, die zeigen, welche Auswirkungen eine bestimmte Veränderung in den Triglyzeridwerten bei FCS-Patienten auf die patientenindividuell ausgeprägte Symptomatik bzw. auf das Risiko einer akuten Pankreatitis hat.
• Morbidität - Abdominale Schmerzen
  • Im Volanesorsenarm brachen 42,4 % der Studienteilnehmenden vorzeitig die Behandlungsphase ab, im Placeboarm 5,9% der Patienten. Es liegen keine Angaben zur Erfassung abdominaler Schmerzen nach Abbruch der Behandlung vor.
  • Ab Woche 26 fällt die berechnete Rücklaufquote im Volanesorsenarm deutlich unter 70 %, im Placeboarm wird bis Studienende eine Quote von über 70 % erreicht. Die erhobenen Daten ermöglichen daher keine validen Aussagen bezüglich abdomineller Schmerzen bezogen auf die gesamte Studienpopulation. Die Daten des Endpunktes „Abdominale Schmerzen“ werden daher nicht in der Nutzenbewertung dargestellt.
• Lebensqualität - Veränderung der Lebensqualität anhand des SF-36
  • Der SF-36 ist ein krankheitsübergreifendes Messinstrument zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, welcher aus 8 Domänen mit insgesamt 35 Items besteht.
  • In den einzelnen Domänen und der körperlichen (PCS) und psychischen (MCS) Summenskala zeigt sich zu Woche 13 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Aus den Daten zur Lebensqualität lassen sich keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Nebenwirkungen
  • Während der Behandlungs- und Nachbeobachtungsphase trat im Volanesorsenarm und Placeboarm bei fast allen Patienten ein UE (97,0 vs. 90,9 %) auf.
  • Ein UE, das zum Therapieabbruch führte, trat jedoch ausschließlich im Volanesorsenarm bei insgesamt 9 Personen (27,3 %) auf.
  • Schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 5 (15,2%) Patienten im Volanesorsenarm und bei 1 (3,0%) Patienten im Kontrollarm auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 6 (18,2%) Patienten im Volanesorsenarm und bei 2 (6,1%) Patienten im Kontrollarm auf.
  • Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes und Erkrankungen des Bluts und des lymphatischen Systems traten beispielsweise bei 54,5% bzw. 30,3% der Patienten im Volanesorsenarm und bei 18,2% bzw. 6,1% der Patienten im Placeboarm auf.
  • Eine Verminderung der Thrombozytenzahl trat bei 11 Patienten (33,3%) im Volanesorsen-Arm und bei einem Patient (3%) im Placebo-Arm auf; eine Thrombozytopenie trat ausschließlich im Volanesorsen-Arm bei 4 Patienten (12,1%) auf.
  • Blutungen traten bei 16 (48,5%) Patienten im Volanesorsenarm und bei 4 (12,1%) Patienten im Kontrollarm auf.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt keine geeigneten Effektschätzer zur Beurteilung der Sicherheitsendpunkte vor, welche die unterschiedliche Behandlungsdauer in den beiden Studienarmen (mediane Behandlungsdauer (min, max) von 346 Tagen (57, 372) im Volanesorsenarm und 358 Tagen (163, 379) im Placeboarm) berücksichtigt. Die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen sind daher aufgrund der kürzeren Behandlungsdauer im Volanesorsenarm potenziell zugunsten von Volanesorsen verzerrt. Aus diesem Grund sind die Daten zu den Nebenwirkungen nicht abschließend bewertbar.
  • Aus den Daten zu den Nebenwirkungen lassen sich keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Gesamtbewertung
  • Zur unterstützenden Behandlung neben einer Diät von erwachsenen Patienten mit genetisch bestätigtem familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) und einem hohen Risiko für Pankreatitis, bei denen das Ansprechen auf eine Diät und eine triglyceridsenkende Therapie unzureichend war, liegen auf Basis der pivotalen Zulassungsstudie APPROACH Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen vor.
  • In der Kategorie Morbidität konnte für den primären Endpunkt „Veränderung der prozentualen Nüchtern-Triglyzeridwerte“ ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Volanesorsen gegenüber Placebo nach einer Behandlungsdauer von 3, 6 und 12 Monaten gezeigt werden. Die Triglyzeridwerte im Blut sind im vorliegenden Anwendungsgebiet ein klinisch relevanter Parameter, der zur Diagnose und zur Therapiesteuerung herangezogen wird. Darüber hinaus konnten jedoch keine validen Angaben identifiziert werden, die zeigen, welche Auswirkungen eine bestimmte Veränderung in den Triglyzeridwerten bei FCS-Patienten auf die patientenindividuell ausgeprägte Symptomatik bzw. auf das Risiko einer akuten Pankreatitis hat.
  • Zusammenfassend werden die vorliegenden Ergebnisse in der Gesamtschau in ihrem Ausmaß als nicht quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.