Vestronidase alfa (1) – Mepsevii®

• Klinische Studien
  • Die Studie UX003-CL301 ist eine randomisierte, placebokontrollierte Blind-Start-Crossover-Parallelgruppenstudie mit einem Zuteilungsverhältnis 1:1:1:1 auf 4 Behandlungsgruppen und einer Studiendauer von 48 Wochen zur Bewertung der Wirksamkeit und der Sicherheit von 4,0 mg/kg Vestronidase alfa.
  • Die Studie UX003-CL203 ist eine offene, einarmige, Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Tolerierbarkeit von 4,0 mg/kg Vestronidase alfa, verabreicht alle zwei Wochen.
  • Die Studie UX003-CL201 ist eine offene, einarmige Phase-I//II-Dosisfindungsstudie, in der Vestronidase alfa alle zwei Wochen in einer Dosierung von 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg und 4,0 mg/kg an insgesamt 3 Patienten mit MPS VII verabreicht wurde.
  • Die Studie UX003-CL202 ist eine offene, einarmige Behandlungs- und Verlängerungsstudie der Studie UX003-CL301 mit MPS-VII-Patienten, die entweder zu Studienbeginn behandlungsnaiv waren oder mit Vestronidase alfa vorbehandelt wurden.

Patienten mit Mukopolysaccharidose VII (MPS VII; Sly-Syndrom) zur Behandlung nicht-neurologischer Krankheitsanzeichen

• Im Ergebnis stellt der G-BA auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV für die Behandlung nicht-neurologischer Krankheitsanzeichen bei Patienten mit Mukopolysaccharidose VII (MPS VII; Sly- Syndrom) einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für Vestronidase alfa fest.
• Mortalität
  • Es traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Konzentration des Glykosaminoglykan Dermatansulfat im Urin (uGAG-DS)
  • Für die Konzentration des uGAG-DS zeigt sich zu Woche 24 unter der Behandlung mit Vestronidase alfa ein statistisch signifikanter Unterschied in der uGAG-DS-Konzentration zugunsten von Vestronidase alfa gegenüber der Kontrollgruppe (Unterschied in der Least Square (LS)-Mittelwert Änderung [95%-KI]: -60,1 [-73,9; -46,3] p < 0,0001).
  • Ein signifikanter Unterschied zeigte sich auch in der prozentualen Änderung im intraindividuellen Vergleich der uGAG-DS-Konzentration gegenüber Baseline in den Studien UX003-CL301 (LS-Mittelwert der prozentualen Änderung [95%-KI]: -64,8 [-69,7, -60,0] p < 0,0001) und UX003-CL203 (LS-Mittelwert der prozentualen Änderung [95%-KI]: -60,9 [-71,2; -50,6] p < 0,0001).
  • Systemische Ablagerungen von Glykosaminoglykanen in den Lysosomen der Zellen sind ursächlich für das Krankheitsbild der Mukopolysaccharidose VII. Die urinäre Konzentration von Glykosaminoglykanen ist regelhaft bei Patienten mit MPS VII erhöht und wird als klinischer Laborparameter als Teil der Diagnosestellung und zur Verlaufskontrolle genutzt. Darüber hinausgehend ist die Bedeutung einer Veränderung der Glykosaminoglykan-Konzentration im Urin unklar.
• Morbidität - Clinical Global Impression (CGI), Patient Clinical Global Impression (P-CGI)
  • Der Fragebogen Clinical Global Impression (CGI) wird angewendet, um im Rahmen von klinischen Studien einen kurzen, unabhängigen Eindruck des globalen Funktionsniveaus eines Patienten aus Sicht des behandelnden Arztes zu erfassen.
  • Die allgemeine Funktionsfähigkeit wurde in der Studie UX003-CL301 zusätzlich durch den Patienten bzw. die Eltern, Pfleger oder Betreuer eingeschätzt (P-CGI). Da der CGI für die Einschätzung des Funktionsniveaus durch den Arzt entwickelt wurde, bleibt jedoch unklar, inwieweit die Ergebnisse bei Anwendung durch den Patienten bzw. durch die Eltern, Pfleger oder Betreuer übertragbar sind.
  • Vor den Hintergrund der genannten Unsicherheiten wird der Endpunkt nur ergänzend dargestellt.
• Morbidität - Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency (BOT-2)
  • Der BOT-2 ist ein Maß für grob- und feinmotorische Fähigkeiten von Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 21 Jahren.
  • In der Studie UX003-CL301 wurden 4 Untertests des BOT-2 erfasst: „Feinmotorische Genauigkeit“, „Handgeschicklichkeit“, „Gleichgewicht“, „Schnelligkeit und Geschicklichkeit“. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Vestronidase alfa im Vergleich zum Placebo für den Untertest „Feinmotorische Genauigkeit“ und kein signifikanter Unterschied für den Untertest „Handgeschicklichkeit“ (LS-Mittelwertdifferenz -0,9 [-1,5; -0,3] p=0,004).
  • Für alle 4 Untertests zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied nach 24-wöchiger Behandlung mit Vestronidase alfa im Vergleich zu Baseline.
• Morbidität - Gesamtscore des PedsQL-Fatigue
  • Der PedsQL-Fatigue ist Bestandteil des PedsQL und wurde nur in Studie UX003-CL301 eingesetzt.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität
  • Zur Endpunktkategorie Lebensqualität wurden keine Daten erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In der einarmigen Studie UX003-CL203 konnten UE bei 7 von 8 Patienten sowie bei jeweils 2 Patienten (25,0 %) SUE bzw. UE CTCAE-Grad ≥ 3 beobachtet werden.
  • Bei 3 Patienten (37,5 %) traten infusionsassoziierte Reaktionen (IAR) auf, die aber nicht als SUE oder als UE CTCAE-Grad ≥ 3 klassifiziert wurden.
  • In der kontrollierten Studie UX003-CL301 traten unter Vestronidase alfa Therapie nummerisch mehr Ereignisse im Vergleich zur Kontrolle hinsichtlich des Auftretens von UE CTCAE-Grad ≥ 3 oder von SUE auf.
  • Es zeigten sich während der Behandlung mit Vestronidase alfa vermehrt IAR als während der Placebo-Behandlung (Vestronidase alfa vs. Placebo: 66,7 vs. 22,2 %).
  • Es gab in beiden Studien keine UE, die zum Tode oder zum Therapieabbruch führten.
  • Antikörper gegen die humane β-Glucuronidase traten bei der Mehrzahl der Patienten unter Behandlung mit Vestronidase alfa auf. Die Bedeutung der Antikörper ist zum jetzigen Zeitpunkt noch unklar.
  • Auf Grund der geringen Anzahl an Patienten und der limitierten Beobachtungsdauer ist eine abschließende Beurteilung der Sicherheit nicht möglich.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Vestronidase alfa wurden neben der pivotalen, randomisierten, placebo-kontrollierten Phase III Studie UX003-CL301 auch Daten der nicht-kontrollierten Studien UX003-CL201, UX003-CL202 und UX003-CL203 vorgelegt.
  • Aus den Studien ergeben sich Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität sowie zu Nebenwirkungen. Daten zur Lebensqualität liegen nicht vor.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität lässt sich auf Basis der vorgelegten Daten keine Aussage zum Zusatznutzen ableiten, da keine Todesfälle auftraten.
  • Für den Morbiditätsendpunkt Konzentration des Glykosaminoglykan Dermatansulfat im Urin (uGAG-DS) zeigt sich eine statistisch signifikante Verbesserung unter der Behandlung mit Vestronidase alfa gegenüber der Kontrollgruppe und gegenüber dem Baseline-Wert nach 24 Wochen. Der Laborparameter hat klinische Relevanz bei der Diagnose und Verlaufskontrolle der Erkrankung, die darüber hinausgehende Bedeutung einer Veränderung der Glykosaminoglykan-Konzentration im Urin ist jedoch unklar. Für die Endpunktkategorie Morbidität lässt sich auf Basis der vorgelegten Daten keine Aussage zur Quantifizierung des Zusatznutzens ableiten.
  • Angesichts der kleinen Patientenzahl und der kurzen Beobachtungsdauer ist eine Beurteilung des Sicherheitsprofils nicht möglich, so dass sich keine Aussagen zur Quantifizierung des Zusatznutzens ableiten.
  • Im Ergebnis stellt der G-BA auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV für die Behandlung nicht-neurologischer Krankheitsanzeichen bei Patienten mit Mukopolysaccharidose VII (MPS VII; Sly- Syndrom) einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen für Vestronidase alfa fest.