Vemurafenib (1) – Zelboraf®

• Klinische Studien
  • Bei der BRIM3-Studie handelt es sich um eine vergleichende, zweiarmige, offene Phase-III-Studie.
  • Im Prüfarm wurden die Patienten mit 2-mal täglich je 960 mg Vemurafenib behandelt; im Vergleichsarm alle 3 Wochen mit 1000 mg/m² Körperoberfläche Dacarbazin.

Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom

• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie "Hinweis" eingeordnet.
• Zusammenfassend wird der Zusatznutzen von Vemurafenib wie folgt bewertet: Für erwachsene Patienten mit BRAF-V600-Mutation-positivem nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom liegt ein Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Vemurafenib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen, stellt der G-BA einen Hinweis für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Vemurafenib gegenüber Dacarbazin fest.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • In Betrachtung des Endpunktes "Gesamtüberleben" wertet der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Vemurafenib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Dacarbazin als beträchtlich.
  • Es handelt sich um eine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer erreicht wird.
• Morbidität - Visuelle Analogskala (VAS)-Schmerz
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens für die Dimension Morbidität liegen für Vemurafenib Daten zum patientenrelevanten Endpunkt "Visuelle Analogskala (VAS)-Schmerz" vor.
  • Das Ergebnis ist nicht statistisch signifikant.
  • Folglich ist ein Zusatznutzen oder ein geringerer Nutzen von Vemurafenib für diesen Endpunkt nicht belegt.
  • Unter der Behandlung mit Vemurafenib treten Schmerzen häufig als unerwünschtes Ereignis auf (entsprechend der Fachinformation von Zelboraf® sehr häufig: Kopfschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten und/oder des Bewegungsapparates).
  • Hinsichtlich der Beurteilung des Endpunktes "Schmerz" liegen keine Erkenntnisse vor, ob die in den Studien beobachteten Schmerzen durch die Therapie oder durch die Tumorerkrankung hervorgerufen wurden.
  • Bezüglich der Morbidität wurden außer dem Endpunkt "Schmerz" keine Daten zu weiteren patientenrelevanten Symptomen, wie beispielsweise Luftnot, Schwindel, Gerinnungsstörungen, Appetitlosigkeit und Fatigue, als separate Endpunkte erhoben.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Functional Assessment of Cancer Therapy – Melanoma (FACT-M)
  • Für die Dimension "Gesundheitsbezogene Lebensqualität" (Functional Assessment of Cancer Therapy – Melanoma, FACT-M) lässt sich aus den vorgelegten Daten kein Zusatznutzen oder geringerer Nutzen von Vemurafenib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.
  • Der FACT-M-Fragebogen besteht aus 6 Subskalen (physisches, soziales, emotionales und funktionales Wohlbefinden sowie eine Subskala die chirurgische Melanombehandlung betreffend und eine Subskala für "additional concerns").
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat die chirurgische Subskala nicht in den Fragebogen mit aufgenommen und somit einen verkürzten Fragebogen verwendet.
  • Damit konnte der Gesamtscore für den Fragebogen nicht errechnet werden, weshalb die Auswertungen zum Gesamtscore als nicht valide angesehen werden.
  • Die Ergebnisse für zwei der fünf Subskalen zeigten statistisch signifikante Ergebnisse mit unterschiedlicher Effektrichtung. So war das Ergebnis für die Subskala "Physisches Wohlbefinden" zugunsten Vemurafenib (Gruppenunterschied 2,32 Punkte, p = 0,004) und das Ergebnis für die Subskala "Emotionales Wohlbefinden" zugunsten Dacarbazin statistisch signifikant (Gruppenunterschied 1,38 Punkte, p = 0,004).
• Nebenwirkungen
  • Dem Zusatznutzen von Vemurafenib stehen Nebenwirkungen gegenüber.
  • In der BRIM3-Studie war die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse im Vemurafenib-Arm statistisch signifikant höher (durchschnittlich 10,3 vs. 4,5 Ereignisse je Patient) und es waren statistisch signifikant mehr Patienten von unerwünschten Ereignissen der CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)-Schweregrade von 3 oder höher betroffen, sowie von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen.
  • Die Abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse waren in beiden Studienarmen vergleichbar.
  • Bei Betrachtung der häufigsten Nebenwirkungen auf MedDRA-System-Organ-Class (SOC)-Ebene traten Nebenwirkungen der SOCs "Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes" (insbesondere Ausschlag, Haarausfall, Lichtempfindlichkeit, Juckreiz und Hyperkeratose), "Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen" (insbesondere Arthralgie), "Erkrankungen des Nervensystems" (insbesondere Kopfschmerzen), "Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen" (insbesondere Hautpapillome, Plattenepithekkarzinome, Keratoakanthome und seborrhoische Keratose) und "Stoffwechselund Ernährungsstörungen" im Vemurafenib-Arm statistisch signifikant häufiger auf als im Dacarbazin-Arm.
  • Unerwünschte Ereignisse der SOC "Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems" (insbesondere Zytopenien) traten dagegen im Vemurafenib-Arm statistisch signifikant seltener auf als im Dacarbazin-Arm.
  • Eine Besonderheit unter den Nebenwirkungen stellen maligne Neoplasien der Haut und der Schleimhäute, insbesondere Plattenepithelkarzinome (12 % versus 0,3 %) und Keratoakanthome (8 % versus 0 %) dar.
  • Aufgrund dieser möglichen Nebenwirkungen werden für die Vemurafenib-Patienten in der Fachinformation umfangreiche Untersuchungen der Haut (dermatologische Untersuchung), des Kopfes und Halses, insbesondere der Mundschleimhaut und der Lymphknoten, Computertomographien des Brustkorbs sowie Untersuchungen der analen und vaginalen Schleimhäute empfohlen.
  • In der Gesamtschau werden die Nebenwirkungen als für die Patienten bedeutend, aber als behandelbar eingestuft.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen ergibt sich gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie keine nachhaltige bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Heilung und keine erhebliche Verlängerung der Überlebensdauer sowie keine langfristige Freiheit von schwerwiegenden Symptomen.
  • Deshalb ist eine Einstufung als erheblicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.
  • Die Ergebnisse zur Überlebensdauer werden unter Berücksichtigung der Daten zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen als eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte, deutliche Verbesserung des Nutzens und insbesondere als eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer bewertet.