Velmanase alfa (1) – Lamzede®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase III Zulassungsstudie rhLAMAN-05 und die einarmige Studie rhLAMAN-10 vor.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alpha-Mannosidose

• Zur Behandlung nicht neurologischer Manifestationen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alpha-Mannosidose liegt für Velmanase alfa ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Ein Zusatznutzen liegt gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 Halbs. 1 SGB V vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies derzeit nicht zulässt.
• Mortalität
  • Es traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Serum-Oligosaccharid-Spiegel
  • Als primärer Morbiditätsendpunkt wurde der Serum-Oligosaccharid-Spiegel erfasst.
  • Systemische Ablagerungen von Oligosacchariden sind ursächlich für das Krankheitsbild der Alpha-Mannosidose.
  • Allerdings stellt die Serum-Oligosaccharid-Konzentration bislang weder einen etablierten Standard für die Diagnostik bzw. Therapiesteuerung dar, noch ist der Effekt einer Veränderung der Oligosaccharid-Konzentration im Serum auf patientenrelevante Endpunkte ausreichend geklärt.
  • Darüber hinaus fehlen für den Serum-Oligosaccharid-Spiegel Referenzwerte.
  • Folglich kann weder die Patientenrelevanz noch die therapeutische bzw. klinische Relevanz des Serum-Oligosaccharid-Spiegels ausreichend eingeschätzt werden.
  • Der Endpunkt wird daher als nicht bewertungsrelevant eingestuft.
  • Für den Serum-Oligosaccharid-Spiegel zeigt sich zu Woche 52 unter der Behandlung mit Velmanase alfa ein statistisch signifikanter Unterschied des Serum-Oligosaccharid-Spiegels zugunsten von Velmanase alfa gegenüber der Kontrollgruppe (Unterschied in der absoluten Änderung [95%-KI]: -3,50 [-4,37;-2,62]; p<0,001).
• Morbidität - 3-Minuten-Treppensteigen-Test (3MSCT)
  • Der 3MSCT misst die Anzahl der Treppenstufen, die eine Person innerhalb von drei Minuten ersteigen kann.
  • Es liegt kein etablierter Standard zur Durchführung des Tests vor.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Forcierte Vitalkapazität (FVC) und Einsekundenkapazität (FEV1)
  • Die respiratorische Funktion wurde mit unterschiedlichen Parametern gemessen.
  • Die Forcierte Vitalkapazität (FVC) erfasst das Lungenvolumen zwischen maximaler Ein- und Ausatmung, die Einsekundenkapazität (FEV1) erfasst das Volumen, das bei forcierter Ausatmung innerhalb einer Sekunde ausgeatmet wird.
  • Obgleich die Lungenfunktion bei Patienten mit Alpha-Mannosidose beeinträchtigt sein kann, bleibt die Patientenrelevanz und die klinische Relevanz der Endpunkte FVC und FEV1 unklar.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - 6-Minuten-Gehtest (6MWT)
  • Die Gehfähigkeit wurde mittels des 6MWT erhoben und in Übereinstimmung mit dem etablierten Standard der American Thoracic Society (ATS) durchgeführt.
  • Der Test misst die Strecke in Metern, die innerhalb von sechs Minuten auf einem harten, flachen Untergrund zurücklegt werden kann.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency (BOT-2)
  • Der BOT-2 ist ein Maß für grob- und feinmotorische Fähigkeiten von Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis 21 Jahren.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Hörleistung mittels Reintonaudiometrie
  • Die Reintonaudiometrie wurde bei allen Studienteilnehmern zur Messung des Hörvermögens durchgeführt.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ)
  • Der CHAQ ist ein Instrument zur Erfassung des krankheitsspezifischen Funktionsstatus bei Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen einem und 19 Jahren mit juveniler rheumatoider Arthritis (JRA).
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • Aus der Studie rhLAMAN-05 ergeben sich Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität sowie zu den Nebenwirkungen.
  • Unter der Behandlung mit Velmanase alfa zeigt sich eine statistisch signifikante Verbesserung des Serum-Oligosaccharid-Spiegels gegenüber der Kontrollgruppe.
  • Da die Auswirkung dieser Veränderung auf patientenrelevante Endpunkte bzw. die klinische Relevanz des Endpunktes nicht ausreichend eingeschätzt werden kann, kann das Ergebnis jedoch nicht für die Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Die Ergebnisse der patientenrelevanten Endpunkte zeigen nach Ende der Studiendauer (12 Monate) keine signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlung mit Velmanase alfa und Placebo.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des allein aus rechtlicher Sicht nach § 35a Absatz 1 Satz 11 Halbs. 1 SGB V zu unterstellenden Zusatznutzens von Velmanase alfa auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Fazit (Zusammenfassung)
  • Für die Nutzenbewertung wird die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase III Studie rhLAMAN-05 herangezogen.
  • Da die Daten der einarmigen Studie rhLAMAN-10 keine über die Ergebnisse der Studie rhLAMAN-05 hinausgehenden Informationen (zum Beispiel zum Langzeitverlauf) erbringen und zudem mit einem hohen Verzerrungspotenzial behaftet sind, werden sie für die Nutzenbewertung nicht berücksichtigt.
  • Aus der Studie rhLAMAN-05 liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität sowie zu den Nebenwirkungen vor.
  • Die Verbesserung des Serum-Oligosaccharid-Spiegels durch Velmanase alfa gegenüber der Kontrollgruppe kann aufgrund der unklaren Patientenrelevanz bzw. klinischen Relevanz für die Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht herangezogen werden.
  • Die Ergebnisse der patientenrelevanten Endpunkte zeigen nach Ende der Studiendauer (12 Monate) keine signifikanten Unterschiede zwischen der Behandlung mit Velmanase alfa und der Kontrollgruppe.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des allein aus rechtlicher Sicht nach § 35a Absatz 1 Satz 11 Halbs. 1 SGB V zu unterstellenden Zusatznutzens von Velmanase alfa auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.