Umeclidinium / Vilanterol (1) – Anoro, Laventair®, Laventair®

• Klinische Studien
  • Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden zum Nachweis des Zusatznutzens drei direkt vergleichende, randomisierte kontrollierte Studien (DB2113360, DB2113374 und ZEP117115) von Umeclidinium/Vilanterol im Vergleich zu Tiotropium vorgelegt.

a) Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ab einem mittleren Schweregrad (50 % ≤ FEV1 < 80 % Soll)

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Die Subgruppenanalyse der Patienten ohne ICS-Begleittherapie wird im vorliegenden Fall als Näherung für die zu betrachtende Patientenpopulation angesehen und für die Nutzenbewertung herangezogen, da genaue Informationen über die Exazerbationshistorie für das Jahr vor Studieneinschluss für die Patienten ohne ICS – Begleittherapie nicht vorliegen.
• Es ist dennoch davon auszugehen, dass ein relevanter Anteil der Patienten ohne ICS-Begleittherapie (≥ 80 %) weniger als 2 Exazerbationen im Jahr vor Studienbeginn hatte.
• Mortalität
  • Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben basieren auf den Daten zum Endpunkt „Gesamtmortalität“ aus den Informationen zu Todesfällen im Rahmen der Dokumentation zu (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen (UE), die in den Studien DB2113360, DB2113374 und ZEP117115 erhoben wurden.
  • Für das Gesamtüberleben liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Umeclidinium/Vilanterol und Tiotropium vor.
  • Ein Zusatznutzen von Umeclidinium/Vilanterol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für das Gesamtüberleben nicht belegt.
  • Aus den Daten für die relevante Teilpopulation (Patienten ohne ICS) lässt sich deshalb ein Zusatznutzen oder größerer Schaden gegenüber Tiotropiumbromid nicht ableiten.
• Morbidität
  • Der pharmazeutische Unternehmer führt im Dossier ebenso die Endpunkte Notfallbehandlung, Tage ohne Notfallbehandlung, FEV1 (Talspiegel), gewichteter mittlerer FEV1 sowie FEV1 Responder zum Nachweis seines Zusatznutzens auf.
  • Die Verwendung von Bedarfsmedikation (als Notfallbehandlung) wird als Surrogatendpunkt für die COPD-Symptomatik gewertet und ist per se nicht patientenrelevant.
  • Es wurde keine Evidenz vorgelegt, die die Validität der Notfallbehandlung als Surrogatendpunkt für die COPD-Symptomatik belegen.
  • FEV1 wird als Surrogatparameter bewertet und ist per se nicht patientenrelevant.
  • Die vorgelegten Analysen zur Validierung des FEV1 des pharmazeutischen Unternehmers konnten nicht belegen, dass der Effekt der Behandlung auf die patientenrelevanten Endpunkte (Exazerbationen, COPD-Symptome (TDI) und gesundheitsbezogene Lebensqualität (SGRQ)) durch den Effekt der Behandlung auf den Surrogatendpunkt FEV1 erklärt wird.
• Morbidität - Transition Dyspnea Index (TDI)
  • Der Transition Dyspnea Index (TDI) wurde in den Studien DB2113360 und DB2113374 zur Messung der Atemnot eingesetzt.
  • Ein Wert des Focal Score von ≥ 1 wird als valides Responsekriterium verwendet, da es sich hierbei um eine klinisch relevante Verbesserung der Atemnot handelt, d.h. der Patient kann eine Tätigkeit nun mit deutlich größerer körperlicher Anstrengung aufnehmen, ohne außer Atem zu geraten.
  • Die Responderanalyse zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - COPD-Assessment-Test (CAT)
  • Der COPD-Assessment-Test (CAT) wurde in den Studien DB2113360 und DB2113374 zur Messung von COPD-Symptomen und der damit verbundenen Beeinträchtigung des Alltags verwendet.
  • Es wurde die Veränderung der Gesamtpunktzahl im Vergleich zur Baseline und die Anzahl an CAT-Respondern (Patienten mit einer Veränderung um mindestens zwei Punkte in der Gesamtpunktzahl) untersucht.
  • Die Responderanalyse zeigt keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - SOBDA
  • Als weiteres validiertes Instrument zur Messung der COPD-Symptomatik wurde in den Studien DB2113360 und DB2113374 der SOBDA –Fragebogen verwendet.
  • 13 Fragen zur Wahrnehmung der Kurzatmigkeit bei der Ausübung verschiedener Tätigkeiten, wurden vom Patienten jeden Abend vor dem Schlafen anhand von 5 Antwortkategorien beantwortet.
  • Der Gesamtscore reicht von 1 bis 4. Eine Veränderung von einem Wert von 0,2 wird als relevante Differenz angesehen.
  • Die Responderanalyse hinsichtlich der Messung der COPD-Symptomatik mittels SOBDA-Fragebogen zeigt keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Umeclidinium/Vilanterol und Tiotropium.
• Lebensqualität - St. George’s Respiratory Questionnaire for COPD patients (SGRQ-C)
  • Zur Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurde in den Studien DB2113360, DB2113374 und ZEP117115 der validierte krankheitsspezifische Fragebogen SGRC-C verwendet.
  • Der SGRC-C bildet die Bereiche Symptomatik, Aktivität und Auswirkungen in Bezug auf soziale, funktionale und psychologische Störungen aufgrund der Erkrankung ab.
  • Es wurde die Veränderung der Gesamtpunktzahl zur Baseline und der Anteil an Patienten mit einer klinisch relevanten Reduktion um mindestens vier Punkte in der Gesamtpunktzahl analysiert.
  • Die Responderanalyse zeigt für die Population ohne ICS-Begleittherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen von Umeclidinium/Vilanterol im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für den Endpunkt Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigte sich auf Basis der Meta-Analyse kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen, für den Endpunkt SUE liegt eine bedeutsame Heterogenität ohne gleichgerichtete Ergebnisse vor.
  • Es wurden keine auffälligen Unterschiede im Hinblick auf die Ergebnisse zu spezifischen Nebenwirkungen identifiziert, welche der pharmazeutische Unternehmer im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens vorgelegt hat.
  • Damit ist ein größerer oder geringerer Schaden von Umeclidinium/Vilanterol im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Tiotropium für diese Endpunkte nicht belegt.
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen lässt sich ein Zusatznutzen oder ein größerer Schaden für Umeclidinium/Vilanterol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Tiotropium für die Patientenpopulation Patienten mit chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ab einem mittleren Schweregrad (50 % ≤ FEV1 < 80 % Soll) nicht ableiten.
  • Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
  • Für keinen der patientenrelevanten Endpunkte ergab sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Umeclidinium/ Vilanterol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie.
  • Zudem lagen für die Endpunkte „moderate und schwere Exazerbationen“ sowie den Endpunkt „Abbruch wegen UE“ heterogene Ergebnisse ohne gleichgerichtete Effekte vor.

b) Patienten mit COPD mit darüberhinausgehenden Schweregraden (30 % ≤ FEV1 < 50 % Soll bzw. FEV1 < 30 % oder respiratorische Insuffizienz) mit ≥ 2 Exazerbationen pro Jahr

• Der Zusatznutzen für Umeclidinium/Vilanterol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (inhalative Corticosteroide zusätzlich zu langwirksamen Beta-2-Sympathomimetika (Formoterol oder Salmeterol) oder langwirksamen Anticholinergika (Tiotropiumbromid) oder der Kombination beider Wirkstoffklassen) gilt als nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt für diese Patientengruppe keine Daten zum Nachweis des Zusatznutzens vor, da in den drei eingeschlossenen direkt vergleichenden Studien zu wenige Patienten, die den Kriterien dieser Patientenpopulation entsprechen, eingeschlossen wurden.
• Aufgrund der fehlenden Daten lässt sich ein Zusatznutzen für diese Patientenpopulation nicht ableiten.