Trametinib (Spexotras, 1) – Spexotras®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie G2201 handelt es sich um eine im Dezember 2017 begonnene multizentrische, offene Phase II Studie mit 2 Kohorten zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Kindern und Jugendlichen ab ≥ 12 Monate bis < 18 Jahre mit niedriggradig malignen (low-grade; LGG-Kohorte) und hochgradig malignen (high-grade, HGG-Kohorte) Gliomen und BRAF-V600E-Mutation.
  • Bei der Studie X2101 handelt es sich um eine zwischen Januar 2015 und Dezember 2020 durchgeführte offene, einarmige Studie bestehend aus 4 Teilen zur Untersuchung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktären soliden Tumoren nach mindestens einer Vortherapie, wobei Teil C und D zur Nutzenbewertung herangezogen werden, da ausschließlich diese größtenteils eine im Wesentlichen Fachinformations-konforme Kombination von Trametinib und Dabrafenib untersuchen.

a1) Pädiatrische Patienten ab einem Alter von 1 Jahr mit einem niedriggradig malignen Gliom (low-grade glioma, LGG) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Therapie benötigen - Patientinnen und Patienten ohne vorherige Behandlung des LGG

• Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.
• In der Gesamtschau stellt der G-BA aufgrund der deutlichen Vorteile in den Nebenwirkungen einen beträchtlichen Zusatznutzen von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib für pädiatrische Patientinnen und Patienten mit LGG ohne vorherige Behandlung fest.
• Die Aussagesicherheit für das festgestellte Ausmaß des Zusatznutzens wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war der Studie G2201 definiert als Zeitraum vom Therapiebeginn bis zum Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Für pädiatrische Patientinnen und Patienten mit nicht vorbehandeltem LGG liegt auf Basis der Ergebnisse der Studie G2201 kein statistisch signifikanter Unterschied vor.
• Morbidität - Gesamtansprechrate
  • Die Gesamtansprechrate (ORR) war der primäre Endpunkt in der Studie G2201. Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte anhand der RANO-Kriterien durch ein zentrales, unabhängiges Reviewkomitee sowie durch das Prüfpersonal.
  • Bei Betrachtung der Ergebnisse zur Gesamtansprechrate zeigt sich bei 52,1% der Patientinnen und Patienten im Interventionsarm ein PR, bei 2,7% ein CR. Im Kontrollarm war ein PR bei 13,5%, ein CR bei 2,7% der Patientinnen und Patienten zu beobachten. Insgesamt liegt ein statistisch signifikanter Vorteil in der Gesamtansprechrate von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib gegenüber der Carboplatin und Vincristin vor.
  • Es bestehen Unsicherheiten hinsichtlich der Beurteilung des klinischen Zustands durch das ärztliche Prüfpersonal:
  • Es lagen im Studienprotokoll nur Kriterien für eine Verschlechterung vor, nicht jedoch für eine Verbesserung. Demnach war bei einer Verringerung des K-/LPS um etwa 20 Punkte eine Verschlechterung des Gesundheitszustands gegeben.
  • Aufgrund dieser relevanten Unsicherheiten lassen sich aus Sicht des G-BA die vorliegenden Daten zum Ansprechen anhand der RANO-Kriterien nicht mit hinreichender Sicherheit valide bewerten. Es wird daher kein für die Nutzenbewertung relevanter Vorteil für Trametinib in Kombination mit Dabrafenib abgeleitet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das Progressionsfreie Überleben war in der Studie G2201 definiert als die Zeit ab der Randomisierung bis zur ersten dokumentierten Progression erhoben mittels RANO-Kriterien oder dem Tod durch jedwede Ursache.
  • Unter Trametinib in Kombination mit Dabrafenib war das PFS im Vergleich zu Carboplatin in Kombination mit Vincristin statistisch signifikant um 17,7 Monate verlängert.
  • Es bleibt somit insbesondere unklar, inwieweit das verlängerte PFS unter Trametinib in Kombination mit Dabrafenib in der Studie G2201 mit einem Vorteil hinsichtlich der krankheitsspezifischen Symptomatik verbunden war.
  • Zusammengefasst geht aus den vorliegenden Daten nicht hervor, dass die unter Trametinib in Kombination mit Dabrafenib statistisch signifikant verlängerte Zeit des progressionsfreien Überlebens ‒ erhoben anhand der RANO-Kriterien ‒ mit einer Verbesserung der Morbidität und / oder Lebensqualität verbunden ist.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt PFS werden daher nicht herangezogen.
• Morbidität - Symptomatik (PROMIS PGH 7+2)
  • Der Endpunkt Symptomatik der LGG-Kohorte der Studie G2201 wurde mittels PROMIS PGH 7+2 erhoben. Die Daten sind jedoch aufgrund einer Rücklaufquote < 70 % in einem Arm und großer Unterschiede in den Rücklaufquoten zwischen den Studienarmen (> 15 %) nicht auswertbar.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die Lebensqualität in der LGG-Kohorte der Studie G2201 wurde mittels PROMIS PGH 7+2 erhoben. Die Daten sind jedoch aufgrund einer Rücklaufquote < 70 % in einem Arm und großer Unterschiede in den Rücklaufquoten zwischen den Studienarmen (> 15 %) jedoch nicht auswertbar.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie G2201 wurden sämtliche unerwünschten Ereignisse, die ab dem Tag der Studieneinwilligung bis 30 Tage nach der letzten Gabe der Studienmedikation auftraten, als UE gewertet.
  • Im Dossier für die Nutzenbewertung wurden keine Auswertungen unter Ausschluss von UE, die auf die Grunderkrankung zurückzuführen sind, vorgelegt. Es wurde ausschließlich die Progression des Tumors nicht als UE gewertet. Somit ist nicht auszuschließen, dass Ereignisse der Grunderkrankung in den beobachteten UE enthalten sind.
  • Bei allen Patientinnen und Patienten mit nicht vorbehandeltem LGG, sowohl im Interventions- als auch im Kontrollarm, traten UE auf.
  • Für den Endpunkt SUE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Endpunkte schwere UE und Therapieabbrüche aufgrund von UE zeigen sich jeweils statistisch signifikante Unterschiede zum Vorteil von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib, welche als deutliche Verbesserung gewertet werden.
  • Insgesamt zeigt sich in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen ein deutlicher Vorteil von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib gegenüber Carboplatin und Vincristin bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten mit nicht vorbehandeltem LGG.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung liegen vergleichende Daten der LGG-Kohorte der pivotalen Studie G2201 zum Gesamtüberleben, zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen gegenüber Carboplatin und Vincristin vor.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität liegt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität liegen Ergebnisse zum Gesamtansprechen und zum Progressionsfreien Überleben vor, die anhand der RANO-Kriterien erhoben wurden. Aufgrund relevanter Unsicherheiten hinsichtlich der erhobenen Daten zum klinischen Zustand lassen sich diese Ergebnisse jedoch nicht mit hinreichender Sicherheit valide bewerten.
  • Die Ergebnisse zur Symptomatik, erhoben mittels PROMIS PGH, sind nicht bewertbar.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität zeigen sich somit insgesamt keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
  • Die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben mittels PROMIS PGH, sind nicht bewertbar.
  • Für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen statistisch signifikante Vorteile bei den schweren UE und Abbrüchen aufgrund von UE vor, welche als deutliche Verbesserung bewertet werden. Im Detail zeigen sich zudem überwiegend Vorteile bei spezifischen UE.
  • In der Gesamtschau stellt der G-BA aufgrund der deutlichen Vorteile in den Nebenwirkungen einen beträchtlichen Zusatznutzen von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib für pädiatrische Patientinnen und Patienten mit LGG ohne vorherige Behandlung fest.

a2) Pädiatrische Patienten ab einem Alter von 1 Jahr mit einem niedriggradig malignen Gliom (low-grade glioma, LGG) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die eine systemische Therapie benötigen - Patientinnen und Patienten mit vorheriger Behandlung des LGG

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtschau wird das Ausmaß des Zusatznutzens als nicht-quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie X2101 definiert als Zeitraum vom Therapiebeginn bis zum Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Für Patientinnen und Patienten nach vorheriger Behandlung des LGG liegen keine vergleichenden Daten vor, sodass sich auf Basis der Ergebnisse der Studie X2101 keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen lässt.
• Morbidität - Gesamtansprechrate
  • Die Gesamtansprechrate (ORR) in der Studie X2101 wurde analog der Studie G2201 erhoben. Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte anhand der RANO-Kriterien durch ein zentrales, unabhängiges Reviewkomitee sowie durch das Prüfpersonal.
  • Die Gesamtansprechrate lag bei 8 (25,8%) Patientinnen und Patienten.
  • Im Wesentlichen bestehen die oben genannten Unsicherheiten (siehe Ausführungen zum „Tumoransprechen“ zu Patientengruppe a1)) hinsichtlich der Schwellenwerte, der subjektiven Beurteilung durch das ärztliche Prüfpersonal sowie der Rücklaufquoten. Ungeachtet dessen lässt sich anhand der Ergebnisse der Studie X2101 keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten, da keine Kontrollgruppe vorliegt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das Progressionsfreie Überleben war in der Studie X2101 definiert als die Zeit vom Datum der ersten Dosis des Prüfpräparats bis zur ersten dokumentierten Progression erhoben mittels RANO-Kriterien oder dem Tod durch jedwede Ursache.
  • Im Wesentlichen bestehen die oben genannten Unsicherheiten (siehe Ausführungen zum „Progressionsfreien Überleben“ zu Patientengruppe a1)).
  • Ungeachtet dessen lässt sich anhand der Ergebnisse der Studie X2101 keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten, da keine Kontrollgruppe vorliegt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung liegen nicht vergleichende Daten der Studie X2101 bei Patientinnen und Patienten mit LGG und BRAF-V600E-Mutation nach vorheriger Behandlung zum Gesamtüberleben, zur Morbidität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ermöglichen diese Daten jedoch keine vergleichende Bewertung. In der Gesamtschau wird das Ausmaß des Zusatznutzens als nicht-quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.

b) Pädiatrische Patienten ab einem Alter von 1 Jahr mit einem hochgradig malignen Gliom (high-grade glioma, HGG) mit einer BRAF-V600E-Mutation, die zuvor mindestens eine Strahlen- und/oder Chemotherapie erhalten haben

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtschau wird das Ausmaß des Zusatznutzens als nicht-quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben war in der Studie G2201 definiert als Zeitraum vom Therapiebeginn bis zum Tod ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Es traten 17 (41,5%) Todesfälle auf. Da keine vergleichenden Daten vorliegen, lässt sich auf Basis dieser Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen.
• Morbidität - Gesamtansprechrate
  • Die Gesamtansprechrate (ORR) war der primäre Endpunkt in der Studie G2201. Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte anhand der RANO-Kriterien durch ein zentrales, unabhängiges Reviewkomitee sowie durch das Prüfpersonal.
  • Die Gesamtansprechrate lag bei 23 (56,1%) Patientinnen und Patienten.
  • Im Wesentlichen bestehen die oben genannten Unsicherheiten (siehe Ausführungen zum „Tumoransprechen“ zu Patientengruppe a1)) hinsichtlich der Schwellenwerte, der subjektiven Beurteilung durch das ärztliche Prüfpersonal sowie der Rücklaufquoten. Ungeachtet dessen lässt sich anhand der Ergebnisse zur HGG-Kohorte aus dem einarmigen Teil der Studie G2201 keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten, da keine Kontrollgruppe vorliegt.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das Progressionsfreie Überleben war in der Studie G2201 definiert als die Zeit ab der Randomisierung bis zur ersten dokumentierten Progression oder dem Tod durch jedwede Ursache erhoben mittels RANO-Kriterien.
  • Im Wesentlichen bestehen die oben genannten Unsicherheiten (siehe Ausführungen zum „Progressionsfreien Überleben“ zu Patientengruppe a1)). Ungeachtet dessen lässt sich anhand der Ergebnisse zur HGG-Kohorte aus dem einarmigen Teil der Studie G2201 keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten, da keine Kontrollgruppe vorliegt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung liegen nicht vergleichende Daten der HGG-Kohorte der pivotalen Studie G2201 zum Gesamtüberleben, zur Morbidität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ermöglichen diese Daten jedoch keine vergleichende Bewertung. In der Gesamtschau wird das Ausmaß des Zusatznutzens als nicht-quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.