Trametinib (1) – Mekinist®

• Klinische Studien
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens von Trametinib als Monotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Vemurafenib liegen keine direkt vergleichenden Studien vor; der pharmazeutische Unternehmer hat einen indirekten Vergleich der beiden Wirkstoffe vorgelegt (Trametinib: METRIC; Vemurafenib: BRIM 3).

a) Trametinib-Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

• Für erwachsene Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Der indirekte Vergleich kann jedoch aufgrund methodischer Mängel nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
• In den für den indirekten Vergleich herangezogenen randomisierten, kontrollierten Studien (Trametinib: METRIC; Vemurafenib: BRIM 3) wurde im jeweiligen bewertungsrelevanten Kontrollarm nicht für alle eingeschlossenen Patienten dieselbe Vergleichstherapie angewendet (METRIC: Dacarbazin oder Paclitaxel; BRIM 3: Dacarbazin), sodass kein einheitlicher, gemeinsamer Brückenkomparator vorlag.
• Somit liegen keine verwertbaren Daten zur Bewertung des Zusatznutzens der Trametinib-Monotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.

b) Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation

• Für erwachsene Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation liegt ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen ergibt sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV für Trametinib in Kombination mit Dabrafenib eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, dem insbesondere eine moderate Verlängerung der Überlebensdauer als auch eine deutliche Verbesserung hinsichtlich der krankheitsbedingten Symptomatik, bei zugleich positiven Effekten auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität und einer bedeutsamen Verringerung von Nebenwirkungen zugrunde liegt.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens der Kombination von Trametinib mit Dabrafenib auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Da die Ergebnisse von nur einer Studie der Nutzenbewertung zugrunde liegen, können in der vorliegenden Bewertung maximal Hinweise auf einen Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Für die Behandlung mit der Dabrafenib-Trametinib-Kombination zeigte sich für die Gesamtpopulation zum ersten Datenschnitt eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens gegenüber Vemurafenib (Hazard Ratio (HR): 0,69, 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,53; 0,89]; p = 0,005), wobei die mediane Überlebenszeit im Interventionsarm noch nicht erreicht wurde (95%-KI [18,3; n.e.]).
  • Eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Dabrafenib-Trametinib-Arm zeigte sich gegenüber dem Vergleichsarm für die Gesamtpopulation auch zum zweiten Datenschnitt (HR: 0,66, 95%-KI [0,53; 0,81]; p < 0,001) mit einer medianen Überlebenszeit im Dabrafenib-Trametinib-Arm von 25,6 Monaten gegenüber 18,0 Monaten im Vemurafenib-Arm (Absolute Differenz: +7,6 Monate).
  • Diese Ergebnisse für die Gesamtpopulation werden als eine moderate Verlängerung der Lebensdauer bewertet, womit auf Endpunktebene ein beträchtlicher Zusatznutzen der Dabrafenib-Trametinib-Kombination im Vergleich zu Vemurafenib festgestellt wird.
  • Die Subgruppenanalyse für den Endpunkt Gesamtüberleben ergab für beide Datenschnitte einen Beleg für eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Geschlecht“.
  • Demnach wiesen Frauen in beiden Datenschnitten bessere Ergebnisse auf als Männer: Das Hazard Ratio betrug für die Subgruppe der weiblichen Patienten im ersten Datenschnitt 0,46 (95%-KI [0,30; 0,71]; p < 0,001) und im zweiten Datenschnitt 0,48 (95%-KI [0,35; 0,67]; p < 0,001).
  • Für die Subgruppe der männlichen Patienten ergab die Subgruppenanalyse dagegen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Interventions- und Vemurafenib-Arm; das Hazard Ratio betrug im ersten Datenschnitt 0,87 (95%-KI [0,62; 1,22]; p = 0,420) und im zweiten Datenschnitt 0,82 (95%-KI 95%-KI [0,62; 1,09]; p = 0,168).
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug für die Gesamtpopulation 11,4 Monate für die Dabrafenib-Trametinib-Kombination gegenüber 7,3 Monaten im Vermurafenib-Arm. Der Unterschied ist statistisch signifikant (HR 0,56, 95%-KI [0,46; 0,69], p < 0,001).
  • Auch beim PFS zeigte sich in der Subgruppenanalyse ein Beleg für eine signifikante geschlechtsspezifische Interaktion (p < 0,001): Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug für die Dabrafenib-Trametinib-Kombination bei weiblichen Patienten 15,6 Monaten (HR: 0,44, 95%-KI [0,32; 0,61]) und bei männlichen Patienten 9,5 Monate (HR: 0,65, 95%-KI [0,50; 0,85]).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
• Lebensqualität - EORTC-QLQ-C30
  • Für alle 6 untersuchten Funktionsskalen zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten der Dabrafenib-Trametinib-Kombination gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie: globaler Gesundheitszustand (HR 0,64, 95%-KI [0,51; 0,79]; p < 0,001), körperliche Funktion (HR 0,66, 95%-KI [0,53; 0,83]; p < 0,001), Rollenfunktion (HR 0,69, 95%-KI [0,56; 0,85]; p < 0,001), emotionale Funktion (HR 0,70, 95%-KI [0,54; 0,91]; p < 0,001), kognitive Funktion (HR 0,77, 95%-KI [0,62; 0,96]; p < 0,001) und soziale Funktion (HR 0,59, 95%-KI [0,47; 0,73]; p < 0,001).
• Nebenwirkungen - SUE, Abbruch wegen UE
  • Für die Endpunkte SUE und Abbruch wegen UE zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (SUE: HR 1,03, 95%-KI [0,80; 1,32], p < 0,819; Abbruch wegen UE: HR 1,01, 95%-KI [0,66; 1,55], p < 0,957).
• Gesamtbewertung
  • In der Gesamtbetrachtung der Nebenwirkungen liegen überwiegend positive Effekte für die Dabrafenib-Trametinib-Kombination gegenüber Vemurafenib vor, insbesondere in der bedeutsamen Verringerung von schweren unerwünschten Ereignissen (UE mit CTCAE-Grad ≥ 3).
  • Zudem zeigen sich für die Dabrafenib-Trametinib-Kombination deutlich weniger unerwünschte Ereignisse, die als „gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)“ klassifiziert wurden (übergeordnete Systemorganklasse [SOC] nach MedDRA) und denen in der Vemurafenib-Therapie in Bezug auf das Auftreten von Sekundärmalignomen eine besondere Relevanz zukommt.
  • Unter Abwägung des Schweregrades der Nebenwirkungen und der klinischen Relevanz überwiegen in der Gesamtschau die positiven Effekte deutlich. Der G-BA stellt in der Gesamtbetrachtung der Nebenwirkungen einen beträchtlichen Zusatznutzen der Dabrafenib-Trametinib-Kombination im Vergleich zu Vemurafenib fest.
  • In der Gesamtschau der Endpunkte zur Morbidität ergibt sich in Anbetracht der Ergebnisse zur Symptomatik und zum Gesundheitszustand (visuelle Analogskala des EQ-5D) ein beträchtlicher Zusatznutzen der Dabrafenib-Trametinib-Kombination im Vergleich zu Vemurafenib für die gesamte Patientenpopulation.
  • In der Gesamtschau der Endpunkte zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergibt sich ein beträchtlicher Zusatznutzen der Dabrafenib-Trametinib-Kombination im Vergleich zu Vemurafenib für die gesamte Patientenpopulation.