Tovorafenib (1) – Ojemda®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Tovorafenib im Anwendungsgebiet pädiatrisches niedrig-gradig malignes Gliom (pediatric low-grade glioma, pLGG) mit einer BRAF-Fusion oder -Umlagerung oder einer BRAF-V600-Mutation nach ein oder mehreren systemischen Therapien wurden vom pharmazeutischen Unternehmer insbesondere Daten der pivotalen, nicht randomisierten, nicht-vergleichenden, multizentrischen Studie FIREFLY-1 vorgelegt.
  • Bei der Studie FIREFLY-1 handelt es sich um eine seit 2021 laufende Phase-II-Studie bestehend aus drei Kohorten zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tovorafenib bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (6 Monate bis 25 Jahre) mit rezidiviertem oder progredientem pädiatrischem niedrig-gradigem Gliom oder fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Patientinnen und Patienten ab 6 Monaten mit pädiatrischem niedrig-gradig malignem Gliom mit einer BRAF-Fusion oder -Umlagerung oder einer BRAF-V600-Mutation und Progress nach einer oder mehreren vorherigen systemischen Therapien

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Tovorafenib im Anwendungsgebiet pädiatrisches niedrig-gradig malignes Gliom (pediatric low-grade glioma, pLGG) mit einer BRAF-Fusion oder -Umlagerung oder einer BRAF-V600-Mutation nach ein oder mehreren systemischen Therapien wurden vom pharmazeutischen Unternehmer insbesondere Daten der pivotalen, nicht randomisierten, nicht-vergleichenden, multizentrischen Studie FIREFLY-1 vorgelegt.
• Da keine vergleichenden Daten vorliegen, lässt sich auf Basis dieser Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen.
• Mortalität
  • Bezogen auf die beiden relevanten Studienkohorten traten 9 (6,57 %) Todesfälle auf.
  • Da keine vergleichenden Daten vorliegen, lässt sich auf Basis dieser Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen.
• Morbidität
  • Gesamtansprechrate
  • Die Gesamtansprechrate wurde in der Studie FIREFLY-1 definiert als Anteil der Patientinnen und Patienten mit bestem bestätigten Gesamtansprechen (vollständiges Ansprechen bzw. complete response, CR; partielles Ansprechen bzw. partial response, PR; geringfügiges Ansprechen, MR), welches ab dem Beginn der Behandlung mit Tovorafenib, jedoch vor dem Beginn einer nachfolgenden Antitumortherapie, erreicht wurde.
  • Die Gesamtansprechrate wurde nach den Kriterien „Response Assessment in Neuro-Oncology“ (RANO) für hochgradige Gliome (HGG) und niedriggradige Gliome (LGG) für Erwachsene sowie „Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology“ für LGG (RAPNO-LGG) für pädiatrische Patientinnen und Patienten erhoben.
  • Es wurde keine Daten zu den Einzelkomponenten des Endpunkts vorgelegt.
  • Aus den vorliegenden Informationen geht nicht hervor, nach welchen Kriterien die Bewertung des klinischen Zustands der Patientinnen und Patienten in die Bewertung des Gesamtansprechens einfloss.
  • Die Gesamtansprechrate stellt im vorliegenden Anwendungsgebiet einen relevanten klinischen Parameter zur Therapiesteuerung dar und wird ergänzend dargestellt.
  • Davon unbenommen lässt sich auf Basis dieser Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen, da keine vergleichenden Daten vorliegen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das Progressionsfreie Überleben (PFS) war in der Studie FIREFLY-1 definiert als Zeitraum zwischen der Verabreichung der ersten Dosis Tovorafenib und dem ersten dokumentierten Fortschreiten der Erkrankung erhoben mittels RANO-HGG-, RANO-LGG-Kriterien und RAPNO-LGG-Kriterien oder dem Tod durch jedwede Ursache, je nachdem, was zuerst eintritt.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien „Mortalität“ und „Morbidität“ zusammensetzt.
  • Vor dem Hintergrund, dass es sich im vorliegenden Anwendungsgebiet um Patientinnen und Patienten mit LGG handelt, können für die vorliegende Therapiesituation nur mittels RANO- und RAPNO-LGG erhobene Daten als relevant erachtet werden.
  • Es wurden keine Daten zu den Einzelkomponenten vorgelegt.
  • Für die Beurteilung des klinischen Zustands gelten dieselben Unsicherheiten wie unter der Gesamtansprechrate beschrieben.
  • Davon unbenommen lässt sich auf Basis dieser Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen, da keine vergleichenden Daten vorliegen.
• Morbidität - Sehschärfe
  • In der Studie FIREFLY-1 wurde die Sehschärfe mit altersspezifischen Sehtests (insbesondere Snellen Eye Charts-, Teller-Acuity-, HOTV- oder andere „Early Treatment Diabetic Retinopathy Study“ (EDTRS)-Sehtafeln) erhoben.
  • Der Endpunkt Sehschärfe wird als patientenrelevant bewertet.
  • Jedoch bestehen insbesondere die folgenden Unsicherheiten. Zum einen wurden in 35% der Fälle „andere“ Verfahren zur Bestimmung der Sehschärfe verwendet als die oben genannten, wobei jedoch unklar bleibt, welche Verfahren unter „andere“ fallen.
  • Zum anderen gab es in der Studie FIREFLY-1 Patientinnen und Patienten, bei denen unterschiedliche Sehtests im Verlauf der Studie angewendet wurden. Inwiefern die verwendeten Sehtests vergleichbare Ergebnisse liefern können, bleibt dabei unklar.
  • Darüber hinaus verbleibt unklar, ob alle der 68 Patientinnen und Patienten mit Sehbahngliom zu Beginn der Studie in die Gesamtauswertung der 105 Patientinnen und Patienten eingegangen sind bzw. aus welchem Grund die weiteren 37 Patientinnen und Patienten ohne Primärtumor der Sehbahn zu Beginn der Studie in die Auswertung eingingen.
  • Davon unbenommen lässt sich auf Basis dieser Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen, da keine vergleichenden Daten vorliegen.
• Lebensqualität
  • PedsQL Core
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie FIREFLY-1 mittels PedsQL Core erhoben.
  • Die Rücklaufquoten lagen jedoch bereits zu Baseline unter 70%.
  • Die Daten werden somit nicht als verwertbar eingestuft.
  • Davon unbenommen lässt sich auf Basis dieser Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen, da keine vergleichenden Daten vorliegen.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie FIREFLY-1 wurden alle unerwünschten Ereignisse (UE) ab der ersten Dosis Tovorafenib bis 30 Tage nach der letzten Dosis erfasst.
  • Schwerwiegende UE und UE von besonderem Interesse wurden über 30 Tage nach der letzten Studienmedikation bis zum Beginn einer neuen Antitumortherapie erfasst.
  • Bei allen Patientinnen und Patienten traten UE auf.
  • Bezogen auf beide Kohorten traten jeweils schwere UE bei 113 (82,5%), SUE bei 77 (56,2%) Patientinnen und Patienten auf.
  • Insgesamt brachen 19 (13,9%) Patientinnen und Patienten die Behandlung mit Tovorafenib aufgrund von UE ab.
  • Da keine vergleichenden Daten vorliegen, lässt sich auf Basis dieser Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens treffen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Nutzenbewertung liegen nicht-vergleichende Daten aus der zulassungsbegründenden, einarmigen, Phase-II-Studie FIREFLY zum Gesamtüberleben, zur Morbidität, zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • In der Gesamtschau wird das Ausmaß des Zusatznutzens als nicht-quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.