Tofersen (1) – Qalsody®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer Auswertungen der Phase-III-Studie VALOR vor. Es handelt sich hierbei um eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, doppelt-verblindete Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tofersen im Vergleich zu Placebo.

Erwachsene mit amyotropher Lateralsklerose (ALS), die mit einer Mutation im Superoxid-Dismutase 1 (SOD1)-Gen assoziiert ist

• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen von Tofersen zur Behandlung von Erwachsenen mit amyotropher Lateralsklerose (ALS), die mit einer Mutation im Superoxid-Dismutase 1 (SOD1)-Gen assoziiert ist, festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • Im Rahmen der RCT VALOR trat insgesamt ein Todesfall (1,4 %) im Interventionsarm auf.
  • Aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen konnte die mediane Zeit bis zum Tod nicht bestimmt werden.
  • Es ergeben sich keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede in der Kategorie Mortalität.
• Morbidität - Motorische Funktionsfähigkeit mittels Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale - Revised (ALSFRS-R)
  • Für die Subscores zu Grobmotorik, Feinmotorik und zur Atemfunktion zeigen sich jeweils für die Verbesserung und Verschlechterung keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für die Verbesserung im Subscore zu bulbären Symptomen (Beeinträchtigung von Sprache, Schlucken oder Speichelfluss) zeigt sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Tofersen im Vergleich zu Placebo, wohingegen sich hinsichtlich einer Verschlechterung kein statistisch signifikanter Unterschied ergibt.
  • Da im vorliegenden Anwendungsgebiet angesichts des progredienten Krankheitsverlaufes von einer Verschlechterung der motorischen Funktionsfähigkeit auszugehen ist, werden in diesem konkreten Fall insbesondere die Auswertungen zur Verschlechterung für die vorliegende Nutzenbewertung als relevant erachtet.
  • Der nachteilige Effekt in der Verbesserung des Subscores zu bulbären Symptomen wird unter Berücksichtigung des Vergleichs gegenüber Placebo sowie der geringen absoluten Ereigniszahlen vorliegend nicht für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen.
• Morbidität - Zeit bis zum Tod oder zur dauerhaften Beatmung
  • Insgesamt trat eine dauerhafte Beatmung bei 3 bzw. 2 Patientinnen und Patienten des Interventions- bzw. Vergleichsarmes ein.
  • Für den kombinierten Endpunkt „Zeit bis zum Tod oder zur dauerhaften Beatmung“ traten 4 Ereignisse im Interventions- bzw. 2 Ereignisse im Vergleichsarm auf.
  • Aufgrund der geringen Anzahl an Ereignissen konnten die medianen Zeiten bis zum jeweiligen Ereignis nicht bestimmt werden.
  • Für die Endpunkte „Zeit bis zur dauerhaften Beatmung“ sowie „Zeit bis zum Tod oder zur dauerhaften Beatmung“ zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - 36-Item Short Form Health Survey (SF-36)
  • Für die Verschlechterung und Verbesserung um jeweils ≥ 15 % der Skalenspannweite im körperlichen und psychischen Summenscore zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Nebenwirkungen
  • Für die Gesamtraten der schweren unerwünschten Ereignisse, der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE) sowie der unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse waren nicht präspezifiziert.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Tofersen zur Behandlung von Erwachsenen mit amyotropher Lateralsklerose (ALS), die mit einer Mutation im Superoxid-Dismutase 1 (SOD1)-Gen assoziiert ist, liegen Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden Studie VALOR vor, in der Tofersen gegenüber Placebo verglichen wurde.
  • Ergebnisse der vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten integrierten Analyse auf Basis von Daten der RCT VALOR und der einarmigen offenen Verlängerungsstudie 233AS102 werden vorliegend nicht berücksichtigt, da sie keinen Vergleich von Tofersen gegenüber Placebo oder einem anderen Wirkstoff erlauben und methodische Limitationen aufweisen.
  • Im Rahmen der Studie VALOR trat ein Todesfall unter den mit Tofersen behandelten Patientinnen und Patienten auf. Es ergeben sich keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede in der Kategorie Mortalität.
  • In der Kategorie Morbidität zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede für die Subscores des ALSFRS-R zur Grobmotorik, Feinmotorik und zur Atemfunktion in Bezug auf eine Verbesserung bzw. Verschlechterung um 15 % der Skalenspannweite. Im ALSFRS-R-Subscore zu bulbären Symptomen (Beeinträchtigung von Sprache, Schlucken oder Speichelfluss) zeigt sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Tofersen gegenüber Placebo hinsichtlich der Verbesserung, wohingegen sich für die Verschlechterung kein statistisch signifikanter Unterschied ergibt. Da im vorliegenden Anwendungsgebiet angesichts des progredienten Krankheitsverlaufes von einer Verschlechterung der motorischen Funktionsfähigkeit auszugehen ist, werden in diesem konkreten Fall insbesondere die Auswertungen zur Verschlechterung für die vorliegende Nutzenbewertung als relevant erachtet. Der nachteilige Effekt in der Verbesserung des Subscores zu bulbären Symptomen wird unter Berücksichtigung des Vergleichs gegenüber Placebo sowie der geringen absoluten Ereigniszahlen vorliegend nicht für die Bewertung des Zusatznutzens herangezogen.
  • Für die Endpunkte Zeit bis zum Tod oder zur dauerhaften Beatmung, Fatigue, allgemeiner Gesundheitszustand und Aktivitäten des täglichen Lebens zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede für die Verbesserung und Verschlechterung.
  • Hinsichtlich der Lebensqualität ergeben sich anhand der vorliegenden Daten weder im körperlichen noch im psychischen Summenscore des SF-36 statistisch signifikante Unterschiede in Bezug auf die Verbesserung und Verschlechterung.
  • Auch im Bereich der Nebenwirkungen zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede in den Gesamtraten der schweren und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse sowie der Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen. Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse waren nicht präspezifiziert.
  • Zusammenfassend lassen sich auf Basis der vorliegenden Daten keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
  • In der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stuft der G-BA daher das Ausmaß des Zusatznutzens von Tofersen zur Behandlung von Erwachsenen mit amyotropher Lateralsklerose (ALS), die mit einer Mutation im Superoxid-Dismutase 1 (SOD1)-Gen assoziiert ist, auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 8 i.V.m. § 5 Absatz 7 Satz 1 Nummer 1 bis 4 AM-NutzenV als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.