Tivozanib (1) – Fotivda®

a) Zur Erstlinientherapie von Patienten, mit günstiger oder intermediärer Prognose (MSKCC-Score 0-2)

• Für Tivozanib als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit günstiger oder intermediärer Prognose (MSKCC-Score 0-2) ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legte für die Bewertung des Zusatznutzens von Tivozanib für Patienten mit günstiger oder intermediärer Prognose (MSKCC-Score 0-2) keine direkt vergleichenden Daten vor.
• Der vorgelegte adjustierte indirekte Vergleich von Tivozanib gegenüber Sunitinib über den Brückenkomparator Sorafenib ist nicht geeignet um Aussagen zum Zusatznutzen von Tivozanib im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie abzuleiten.
• In der Gesamtschau liegen keine geeigneten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens von Tivozanib vor und ein Zusatznutzen für diese Patientengruppe ist daher nicht belegt.

b) Zur Erstlinientherapie von Patienten, mit ungünstiger Prognose (MSKCC-Score ≥ 3)

• Für Tivozanib als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit ungünstiger Prognose (MSKCC-Score ≥3) ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legte für die Bewertung des Zusatznutzens von Tivozanib für Patienten mit ungünstiger Prognose (MSKCC-Score ≥3) keine Daten vor.

c) bei Krankheitsprogression nach einer vorherigen Zytokin-Therapie, wenn noch nicht mit VEGFR- oder mTOR-Signalweginhibitoren behandelt wurde

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Das Gesamtüberleben wurde in der TIVO-1 Studie als sekundärer Endpunkt erhoben. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In der Endpunktkategorie Mortalität liegen auf Grund der deutlichen Unterschiede der Anzahl der Patienten, die eine Folgetherapien erhalten haben, ausschließlich Daten mit einem hohen Verzerrungspotential vor.
  • Ein Zusatznutzen von Tivozanib gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist somit für das Gesamtüberleben nicht belegt.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde als primärer Endpunkt erhoben und war als Zeit von Randomisierung bis zur ersten Krankheitsprogression oder Tod durch jegliche Ursache operationalisiert.
  • Für den Endpunkt PFS zeigte sich in der relevanten Teilpopulation der TIVO-1-Studie ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Tivozanib gegenüber Sorafenib. Im Tivozanib-Arm lag das PFS für die relevante Teilpopulation im Median bei 13 Monaten, im Kontroll-Arm bei 7,5 Monaten (Hazard Ratio (HR) 0,57; 95%-Konfidenzintervall (KI) [0,34; 0,97]; p < 0,034). Im Tivozanib-Arm hatten 24% der Patienten ein Progressions-Ereignis. Dem stehen 37% im Sorafenib-Arm gegenüber.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren (radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RECIST-Kriterien).
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA. Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt, da selbst bei einer Berücksichtigung des vorliegenden Ergebnisses zum PFS in der Gesamtbewertung die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens unverändert bliebe.
  • Symptomatik (FKSI-DRS)
  • Die krankheitsbedingte Symptomatik wurde anhand des Fragebogens FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy – Kidney Symptom Index – Disease Related Symptoms), einer Subskala des FKSI-15, erhoben. Dieser umfasst 9 Fragen, welche auf die spezifischen Symptome von Patienten mit Nierenzellkarzinom abzielen.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Ein Zusatznutzen von Tivozanib gegenüber Sorafenib ist für diesen Endpunkt damit nicht belegt.
  • Gesundheitszustand (VAS des EQ-5D)
  • Die Erhebung des Gesundheitszustands erfolgte mittels der visuellen Analogskala (VAS) des Fragebogens EQ-5D. Auf dieser schätzt der Patienten seinen Gesundheitszustand auf einer Skala von 0 (denkbar schlechtester Gesundheitszustand) bis 100 (denkbar bester Gesundheitszustand) ein. Es wird die Zeit bis zum Auftreten einer Verschlechterung der Krankheitssymptomatik um mindestens 7 mm als auch 10 mm betrachtet.
  • In keiner der beiden Operationalisierungen zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, womit ein Zusatznutzen von Tivozanib gegenüber Sorafenib für diesen Endpunkt nicht belegt ist.
  • Zusammenfassend kann hinsichtlich der Krankheitssymptomatik und des Gesundheitszustands kein Vorteil einer Tivozanib-Behandlung gegenüber einer Sorafenib-Behandlung festgestellt werden.
• Lebensqualität
  • Die Erhebung des der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfolgte mittels des Fragebogens FACT-G. Der Fragebogen besteht aus 27 Fragen, welche jeweils anhand einer Skala von 0 bis 5. Für den FACT-G Gesamtscore wird die Zeit bis zum Auftreten einer Verschlechterung um mindestens 5 Punkte betrachtet.
  • Weder für den FACT-G Gesamtscore noch für die vier FACT-G Subskalen konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungen gezeigt werden.
  • Zusammenfassend kann hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität kein Vorteil einer Tivozanib-Behandlung gegenüber einer Sorafenib-Behandlung festgestellt werden.
• Nebenwirkungen
  • Da unerwünschte Ereignisse in beiden Behandlungsgruppen nahezu bei jedem Patienten mindestens einmal auftraten, werden die Ergebnisse zum Endpunkt „Unerwünschte Ereignisse (gesamt)“ nur ergänzend dargestellt.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • In den Behandlungsgruppen ergeben sich zwischen dem Tivozanib- und dem Sorafenib-Arm keine statistisch signifikanten Unterschiede für den Endpunkt SUE.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad 3 oder 4)
  • In den Behandlungsgruppen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Abbruch wegen UE
  • In den Behandlungsgruppen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Spezifische UE
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt lediglich Daten für eine sehr kleine Auswahl der bevorzugten Begriffe (PT) – für Hypertonie, Fatigue, Lipase, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom und Diarrhö - vor. Ergebnisse zu weiteren Systemorganklassen (SOC) und PT fehlen für die nachgereichte Teilpopulation. Aufgrund dieser selektiven Auswahl werden die Ergebnisse zu den spezifischen UE für die Nutzenbewertung nicht herangezogen.
  • In der Gesamtbetrachtung der Nebenwirkungen zeigt sich weder ein Vor- noch ein Nachteil von Tivozanib gegenüber Sorafenib.
  • Mit den durch den pharmazeutischen Unternehmer dargelegten Sensitivitätsanalysen zu der relevanten Teilpopulation der TIVO-1 Studie ist eine Bewertung von spezifischen unerwünschten Nebenwirkungen nicht möglich.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Tivozanib als Therapie bei erwachsenen Patienten, die noch nicht mit VEGFR- und mTOR-Signalweginhibitoren behandelt wurden und bei denen es nach einer vorherigen Zytokin-Therapie für das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom zur Krankheitsprogression kam, liegen aus der TIVO-1 Studie Ergebnisse im Vergleich zu Sorafenib zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität, Lebensqualität und zu Nebenwirkungen vor.
  • Zusammenfassend zeigen sich, anhand der vorgelegten Daten zu der Gesamtmortalität, der Symptomatik, dem Gesundheitszustand, der Lebensqualität und den Nebenwirkungen weder vorteilhafte Effekte noch nachteilige Effekte für Tivozanib gegenüber Sorafenib.