Tiotropium / Olodaterol (1) – Spiolto Respimat®

• Klinische Studien
  • Für den direkten Vergleich von Tiotropium/Olodaterol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie wurden 2 doppelblinde, multizentrische, randomisierte kontrollierte Zulassungsstudien (TONADO 1 und TONADO 2) mit einer jeweiligen Studiendauer von 52 Wochen eingeschlossen.
  • Die beiden 5-armigen Studien wiesen ein Randomisierungsverhältnis von 1:1:1:1:1 (Studienarme: Tiotropium/Olodaterol (5 µg / 5 µg), Tiotropium/Olodaterol (2,5 µg / 5 µg), Tiotropium (5 µg), Tiotropium (2,5 µg) und Olodaterol (5 µg)) auf und folgten einem identischen Protokoll.

a) Erwachsene Patienten mit COPD ab einem mittleren Schweregrad (50 % ≤ FEV1 < 80 % Soll)

• Die Aussagewahrscheinlichkeit kann maximal als Hinweis eingestuft werden.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung und des Addendums, sowie der Stellungnahmen, stellt der G-BA für erwachsene Patienten mit COPD ab einem mittleren Schweregrad (50 % ≤ FEV1 < 80 % Soll) einen Hinweis für einen geringen Zusatznutzen von Tiotropium/Olodaterol gegenüber Tiotropium fest.
• Mortalität
  • Für Patientenpopulation a zeigte sich für den patientenrelevanten Endpunkt Gesamtmortalität in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Folglich ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tiotropium/Olodaterol im Vergleich zu Tiotropium.
  • Ein Zusatznutzen für das Gesamtüberleben ist damit nicht belegt.
• Morbidität - COPD-Symptome (Transition-Dyspnea-Index (TDI) - Responder)
  • In der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien zeigte sich für Patientenpopulation a für den Endpunkt COPD-Symptome (TDI-Responder) zu Woche 52 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Darüber hinaus ergab sich ein Hinweis auf eine Effektmodifikation durch das Merkmal Geschlecht für die Patientenpopulation a: Für Frauen zeigte sich dabei ein statistisch signifikanter Vorteil (RR 1,50 [95 %-KI: 1,17; 1,91]; p = 0,001), jedoch waren die Ergebnisse für Männer nicht statistisch signifikant unterschiedlich.
  • Die Ergebnisse dieser Subgruppenanalysen haben keine Auswirkungen auf das Gesamtergebnis der Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen ist daher für diesen Endpunkt für die gesamte Patientengruppe a nicht belegt.
• Morbidität - moderate und schwere Exazerbationen
  • In der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien zeigte sich nach 52 Wochen für den Endpunkt Anteil der Patienten mit moderaten und schweren Exazerbationen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Es ergab sich für die Patientenpopulation a eine Effektmodifikation hinsichtlich des Merkmals COPD-Schweregrad, welche jedoch keinen Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen ergeben.
  • Ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientenpopulation nicht belegt.
• Morbidität - schwere Exazerbationen
  • Für die Patientenpopulation a ergab sich in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien zum Zeitpunkt 52 Wochen für den Endpunkt Anteil der Patienten mit schweren Exazerbationen eine bedeutsame nicht erklärte Heterogenität (Q = 3,12; df = 1; p = 0,077; I = 68 %).
  • Ein Zusatznutzen ist damit nicht belegt.
• Morbidität - Gesundheitszustand (Patient Global Rating, PGR)
  • Es zeigte sich zwar ein Hinweis auf Effektmodifikation hinsichtlich des Geschlechts, jedoch resultierte weder für Männer noch für Frauen ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
  • Ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientenpopulation nicht belegt.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • In der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien ergab sich zum Zeitpunkt 52 Wochen für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der Patientenpopulation a.
  • Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen von Tiotropium/Olodaterol im Vergleich zu Tiotropium.
  • Damit ist ein Zusatznutzen für den Endpunkt Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) - Responder
  • In der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien zeigte sich für den Endpunkt SGRQ-Responder zu Woche 52 für beide Patientenpopulationen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Jedoch ergibt sich ein Hinweis auf eine Effektmodifikation hinsichtlich des Merkmals Geschlecht: Für Frauen zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil (RR 1,38 [95 %-KI: 1,08; 1,75]; p = 0,009), wohingegen bei den Männern kein statistisch signifikanter Unterschied vorlag.
  • Da sich insgesamt für den Endpunkt SGRQ-Responder kein Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigt, ist ein Zusatznutzen von Tiotropium/Olodaterol im Vergleich zu Tiotropium für diesen Endpunkt für die gesamte Patientengruppe a nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Gesamtrate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUE)
  • Für die Patientenpopulation a ergab sich in der Meta-Analyse der eingeschlossenen Studien für den Endpunkt Gesamtrate SUE zum Zeitpunkt 52 Wochen eine bedeutsame nicht erklärte Heterogenität (Q = 1,70; df = 1; p = 0,192; I = 41,3 %).
  • Es ergibt sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.
  • Ein Zusatznutzen ist damit für diese Patientenpopulation nicht belegt.
• Fazit zu Teilpopulation a
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Tiotropium/Olodaterol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Tiotropium bei dieser Teilpopulation keine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Abschwächung schwerwiegender Symptome, keine moderate Verlängerung der Lebensdauer, keine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen oder keine bedeutsame Vermeidung anderer Nebenwirkungen.
  • Deshalb ist eine Einstufung als beträchtlicher Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Tiotropium/Olodaterol für diese Teilpopulation auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
  • Hierbei wird den Ergebnissen des Endpunktes „Therapieabbrüche aufgrund von UE“ Rechnung getragen, welche einen Vorteil für Tiotropium/Olodaterol verglichen mit Tiotropium zeigen.
  • In der vorliegenden Bewertung zeigten sich für die Endpunkte TDI- und SGRQ-Responder statistisch signifikante Unterschiede für Frauen zugunsten der Wirkstoffkombination Tiotropium/Olodaterol.
  • Da die Bedeutung dieser Effektmodifikation zum derzeitigen Stand unklar bleibt und sich nicht in weiteren Wirksamkeitsendpunkten widerspiegelt, werden aus diesen Daten keine Schlussfolgerungen für die Bewertung des Zusatznutzens gezogen.
  • Infolgedessen wird eine getrennte Bewertung anhand des Merkmals Geschlecht nicht vorgenommen, sodass die Ergebnisse dieser Subgruppenanalysen keine Auswirkungen auf das Gesamtergebnis der Behandlungsgruppen haben.

b) Erwachsene Patienten mit COPD bei darüberhinausgehenden Schweregraden (30 % ≤ FEV1 < 50 % Soll bzw. FEV1 < 30 % oder respiratorische Insuffizienz) mit ≥ 2 Exazerbationen pro Jahr

• Für diese Patientenpopulation wurde der Endpunkt Gesundheitszustand mittels PGR und EQ-5D VAS erhoben, jedoch wurden vom pharmazeutischen Unternehmer nur die Ergebnisse des PGR dargestellt.
• Vor diesem Hintergrund wird der Endpunkt Gesundheitszustand (PGR) als potentiell hoch verzerrt eingestuft.
• Weiterhin wurde im Dossier für die Patientenpopulation b eine adäquate Umsetzung des ITT-Prinzips für die Endpunkte Gesundheitszustand (PGR) in der Studie TONADO 1 und Lebensqualität (SGRQ-Responder) in beiden Studien nicht berücksichtigt und aus diesem Grund werden beide Endpunkte in dieser Patientenpopulation als potentiell hoch verzerrt eingestuft.
• Darüber hinaus ergibt sich durch länderspezifische Unterschiede in der Zugänglichkeit zu Krankenhäusern eine große Unsicherheit über die Aussagekraft des Endpunktes „schwere Exazerbationen“.
• Da insbesondere eine statistische Signifikanz in diesem Endpunkt nur durch die Metaanalyse erreicht wurde, nicht aber durch die Einzelstudien gezeigt werden konnte, ergibt sich zusammengenommen ein erhöhtes Verzerrungspotential für die Aussagekraft der Ergebnisse, dass die Aussagewahrscheinlichkeit als Anhaltspunkt eingestuft werden kann.
• Aus diesen Erwägungen heraus, auf Basis der Angaben im Dossier und der Ergebnisse der Nutzenbewertung sowie der Stellungnahmen stellt der G-BA für erwachsene Patienten mit COPD bei darüberhinausgehenden Schweregraden (30 % ≤ FEV1 < 50 % Soll bzw. FEV1 < 30 % oder respiratorische Insuffizienz) mit ≥ 2 Exazerbationen pro Jahr einen Anhaltspunkt für einen geringeren Nutzen von Tiotropium/Olodaterol + ICS gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Tiotropium + ICS fest.
• Morbidität - schwere Exazerbationen
  • Für den Endpunkt „Anteil der Patienten mit schweren Exazerbationen“ in der Kategorie Morbidität ergab sich in der Meta-Analyse der Studien ein statistisch signifikanter Unterschied zu Ungunsten von Tiotropium/Olodaterol + ICS gegenüber Tiotropium + ICS (RR 3,32 [95 %-KI: 1,02; 10,84]; p = 0,047).
  • Dabei betrug der Anteil der Patienten, welche mit Tiotropium/Olodaterol + ICS behandelt wurden und schwere Exazerbationen aufwiesen 17,8 % (TONADO 1) und 19,4 % (TONADO 2).
  • Im Gegensatz dazu war der Anteil der Patienten, welche mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Tiotropium + ICS behandelt wurden und von schweren Exazerbationen betroffen waren, deutlich geringer: In der Studie TONADO 1 wies kein Patient und in der Studie TONADO 2 wiesen 7,5 % der Patienten schwere Exazerbationen auf.
  • Aus diesen Ergebnissen ergibt sich für die Teilpopulation b ein geringerer Nutzen von Tiotropium/Olodaterol + ICS gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Tiotropium + ICS hinsichtlich des Endpunktes schwere Exazerbationen.
• Fazit zu Teilpopulation b
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen verbleiben für Tiotropium/Olodaterol + ICS gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Tiotropium + ICS bei dieser Teilpopulation keine positiven Ergebnisse hinsichtlich einer Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Verlängerung der Lebensdauer, keine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen oder keine bedeutsame Vermeidung anderer Nebenwirkungen.
  • Zusammenfassend traten unter der Behandlung mit Tiotropium/Olodaterol + ICS statistisch signifikant mehr schwere Exazerbationen auf als unter der Behandlung mit Tiotropium + ICS allein, sodass sich für Tiotropium/Olodaterol + ICS eine Zunahme schwerwiegender Symptome zeigte.
  • Auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung stuft der G-BA den Nutzen von Tiotropium/Olodaterol + ICS im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie Tiotropium + ICS für die Patientenpopulation b als geringer ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Tiotropium + ICS liegt gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV ein geringerer Nutzen vor, da eine Zunahme schwerwiegender Symptome (Endpunkt: schwere Exazerbationen) beobachtet wird.