- Klinische Studien
- Für die Bewertung des Zusatznutzens von Teplizumab gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie „beobachtendes Abwarten“ bei Erwachsenen und Kindern ab 8 Jahren im Stadium 2 des Diabetes mellitus Typ 1 zur Verzögerung des Fortschreitens in das Stadium 3 wurde die Studie TN-10 vorgelegt.
- Die randomisierte, doppelblinde kontrollierte Studie TN-10 untersucht den Vergleich von Teplizumab gegenüber Placebo.
Erwachsene und Kinder ab einem Alter von 8 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 1 im Stadium 2, bei denen (noch) kein klinisch manifester Diabetes mellitus Typ 1 vorliegt, zur Verzögerung des Fortschreitens des Diabetes mellitus Typ 1 in das Stadium 3
- Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen.
- In der Gesamtbetrachtung ergibt sich aufgrund des gezeigten Vorteils von Teplizumab im Endpunkt Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1 ein Zusatznutzen, der im Ausmaß jedoch nicht quantifiziert werden kann.
- Im Ergebnis wird für Teplizumab zur Verzögerung des Fortschreitens des Diabetes mellitus Typ 1 in das Stadium 3 gegenüber beobachtetem Abwarten ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt.
- Aufgrund der oben beschriebenen Unsicherheiten wird die Aussagesicherheit in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet.
- Mortalität
- In der Studie TN-10 traten keine Todesfälle auf.
- Morbidität - Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1
- Dieser Endpunkt wurde als primärer Endpunkt erhoben und als die Zeit bis zur Diagnose eines klinisch manifesten Diabetes mellitus Typ 1 operationalisiert.
- Der manifeste Diabetes mellitus Typ 1 wurde über das Erreichen eines der folgenden Kriterien definiert: ausgeprägte Hyperglykämie mit akuter metabolischer Dekompensation, klinische Diabetes-Symptome und zufällige PG ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), NPG ≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l), 2h-PG ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l).
- Für den primären Endpunkt in der Operationalisierung „Zeit bis zur Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1“ ergibt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Teplizumab gegenüber Placebo.
- Im Median zeigte sich eine Verzögerung des klinisch manifesten Diabetes mellitus Typ 1 von zwei Jahren durch Teplizumab im Vergleich zu Placebo.
- Allerdings zeigen die Daten der Ereigniszeitanalysen, dass eine deutliche Häufung an Ereignissen hinsichtlich der erstmaligen Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1 bereits im Zeitraum von 3 bis 9 Monaten nach Studienbeginn nur bei Personen im Placeboarm auftrat – nicht jedoch bei den Personen, die Teplizumab erhielten.
- Aufgrund methodischer Mängel bei der Erhebung dieses Endpunkts und wegen der ungleichmäßigen Verteilung der Patientencharakteristika auf die beiden Behandlungsarme, die einen Einfluss auf die Ergebnisse der Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1 haben könnten, ist das Ausmaß des gezeigten Vorteils von Teplizumab hinsichtlich der Verzögerung des Auftretens des klinisch manifesten Diabetes mellitus Typ 1 nicht abschließend beurteilbar.
- Weitere Daten zu anderen patientenrelevanten Endpunkten wie metabolische Dekompensation bzw. diabetische Ketoazidosen und klinische Symptome liegen zudem nicht vor.
- gesundheitsbezogene Lebensqualität
- In der Studie TN-10 wurden keine Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben.
- Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
- Für die Gesamtrate der SUE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
- Nebenwirkungen - Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse (UE)
- In der Studie zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen für den Endpunkt Therapieabbrüche wegen UE.
- Nebenwirkungen - Schwere UE (CTCAE Grad ≥ 3)
- Für den Endpunkt schwere UE zeigt sich ein statistisch signifikanter Nachteil von Teplizumab im Vergleich zu Placebo.
- Nebenwirkungen - Infektionen (UE), schwerwiegende Infektionen (SUE)
- Im Detail zeigt sich für die Endpunkte Infektionen (UE) und schwerwiegende Infektionen (SUE) jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
- Nebenwirkungen - Schwere Lymphopenie (UE), Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UE)
- Im Detail zeigt sich für die Endpunkte schwere Lymphopenie (UE) (CTCAE Grad ≥ 3) und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes (UE) jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil von Teplizumab im Vergleich zu Placebo.
- Gesamtbewertung
- Für die Bewertung des Zusatznutzens von Teplizumab bei Erwachsenen und Kindern ab 8 Jahren im Stadium 2 des Diabetes mellitus Typ 1 zur Verzögerung des Fortschreitens in das Stadium 3 wurde die Studie TN-10 vorgelegt.
- In der Studie TN-10 traten keine Todesfälle auf.
- Als einziger Endpunkt der Endpunktkategorie Morbidität wurde der Endpunkt „Zeit bis zur Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1“ erhoben. Das Fortschreiten der Erkrankung vom Stadium 2 in das Stadium 3 geht mit den typischen klinischen Symptomen des Diabetes mellitus Typ 1 einher und hat eine dauerhafte und irreversible Insulinpflichtigkeit zur Folge. Daher stellt die erstmalige Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1 einen patientenrelevanten Endpunkt dar. Bei diesem Endpunkt zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Teplizumab gegenüber Placebo; im Median wurde die Manifestation durch Teplizumab um zwei Jahre verzögert. Aufgrund methodischer Mängel bei der Erhebung dieses Endpunktes und wegen der ungleichmäßigen Verteilung der Patientencharakteristika auf die beiden Behandlungsarme, die einen Einfluss auf die Ergebnisse der Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1 haben könnten, ist das Ausmaß des gezeigten Vorteils von Teplizumab hinsichtlich der Verzögerung des Auftretens des klinisch manifesten Diabetes mellitus Typ 1 nicht abschließend beurteilbar.
- Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie nicht erhoben.
- In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen ergibt sich für den Endpunkt schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) ein statistisch signifikanter Nachteil von Teplizumab gegenüber Placebo. Im Detail liegt bei den spezifischen UE schwere Lymphopenie und Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes jeweils ein Nachteil von Teplizumab im Vergleich zu beobachtendem Abwarten vor.
- In der Gesamtbetrachtung ergibt sich aufgrund des gezeigten Vorteils von Teplizumab im Endpunkt Manifestation des Diabetes mellitus Typ 1 ein Zusatznutzen. Aufgrund von methodischen Limitationen der Studie hinsichtlich der begrenzten Anzahl an untersuchten Personen und einer ungleichmäßigen Verteilung der Patientencharakteristika zwischen den Behandlungsgruppen sowie unter Berücksichtigung der Tatsache, dass nur im Vergleichsarm eine hohe Anzahl an frühen Ereignissen für den manifesten Diabetes mellitus Typ 1 aufgetreten sind und dies nicht dem erwarteten natürlich Verlauf entspricht, lässt sich das Ausmaß des Vorteils jedoch nicht quantifizieren. Zudem ist ein Nachteil für den Endpunkt schwere UE zu berücksichtigen.
