Telotristatethyl (1) – Xermelo®

• Klinische Studien
  • Die Studie TELESTAR (LX1606.301) ist eine verblindete, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Telotristatethyl bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom, welche unter SSA-Therapie unzureichend kontrolliert sind.
  • Die Studie TELECAST (LX1606.303) ist ebenfalls eine placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-RCT zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Telotristatethyl bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom.

a) Behandlung der Karzinoid-Syndrom-bedingten Diarrhö in Kombination mit einer Somatostatin-Analogon (SSA)-Therapie bei Erwachsenen mit unzureichender Kontrolle unter SSA-Therapie

• Nicht quantifizierbar
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Telotristatethyl als nicht quantifizierbar ein. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der Studie TELESTAR wurde die Gesamtmortalität im Rahmen der Erhebung unerwünschter Ereignisse als Anzahl der Todesfälle im Beobachtungszeitraum erfasst. In der relevanten Teilpopulation unterschied sich die Gesamtmortalität nicht statistisch signifikant zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Veränderung der Stuhlfrequenz
  • Die Stuhlfrequenz wurde täglich mittels eines elektronischen Patiententagebuchs erhoben. Die Stuhlfrequenz sank während der 12-wöchigen Behandlungsphase im Median um 0,6 Stuhlgänge pro Tag im Placeboarm (Stuhlfrequenz bei Baseline 5,06) und um 1,3 Stuhlgänge pro Tag im Verumarm (Stuhlfrequenz bei Baseline 5,49).
  • Die Differenz der Mediane zwischen beiden Studienarmen beträgt 0,8 Stuhlgänge pro Tag (95%-KI [˗1,256; ˗0,280], p<0,001) und ist statistisch signifikant zugunsten von Telotristatethyl gegenüber Placebo.
  • Auch wenn die Stuhlfrequenz ein patientenrelevanter Endpunkt ist, kann die klinische Relevanz des Ausmaßes des gezeigten Unterschiedes der Veränderung im Vergleich zu Placebo von 0,8 Stuhlgängen pro Tag nicht abschließend beurteilt werden.
  • Es bleibt unklar, ob ein solcher Gruppenunterschied zwischen den Studienarmen in der Veränderung der Stuhlfrequenz für den einzelnen Patienten eine spürbare Verbesserung des Gesundheitszustandes darstellt.
  • Die Differenz zwischen den Veränderungen der Stuhlfrequenz zwischen den beiden Behandlungsarmen ist ab Woche 3 (mit Ausnahme zu Woche 7 und Woche 12) statistisch signifikant zugunsten der Therapie mit Telotristatethyl. Dieser Unterschied zwischen den Studienarmen beträgt (ab Woche 3) 0,57 bis 0,95 Stuhlgänge pro Tag und ist zu keinem Messzeitpunkt größer als 1 Stuhlgang pro Tag. Die klinische Relevanz dieses Unterschieds lässt sich nicht beurteilen.
• Morbidität - Zwingender Stuhldrang
  • Der mediane Anteil Tage, an denen zwingender Stuhldrang während der Behandlungsphase seitens der Patienten berichtet wurde, unterscheidet sich nicht zwischen Placebo- und Telotristatethylarm.
• Morbidität - Abdominalschmerz
  • Auch Abdominalschmerzen wurden täglich durch die Patienten erfasst. Die medianen Veränderungen über die 12-wöchige Behandlungsphase sind gering.
  • Die Differenz zwischen den Veränderungen beider Studienarme ist statistisch nicht signifikant.
• Morbidität - Übelkeit
  • Der mediane Anteil der Tage, an denen die Studienteilnehmer während der Behandlungsphase Übelkeit berichteten, ist in beiden Studienarmen annährend gleich; die Differenz der Mediane ist nicht statistisch signifikant.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Untersuchungen zur Veränderung der Schwere der Übelkeit auf einer 4-Punkte-Skala während der Behandlungsphase zeigten ebenfalls keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen.
• Lebensqualität erhoben mittels EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-GI.NET21
  • Für die EORTC QLQ-C30-Skalen bzw. Domänen „Gesundheitszustand/Lebensqualität“, „Körperliche Funktion“, „Rollenfunktion“, „Emotionale Funktion“, „Kognitive Funktion“ und „Soziale Funktion“ zeigten sich keine statistisch signifikanten Veränderungen zwischen den Studienarmen über die 12-wöchige Behandlungsphase.
  • Für die EORTC QLQ-GI.NET21-Skalen bzw. Domänen „Endokrine Symptomskala“, „Gastrointestinale Symptomskala“, „Behandlungsassoziierte Symptomskala“, „Soziale Funktion“, „Muskel-/Knochenschmerzen“, „Sexualfunktion“, „Information/Kommunikation“ und „Körperwahrnehmung“ zeigten sich keine statistisch signifikanten Veränderungen zwischen den Studienarmen über die 12-wöchige Behandlungsphase.
  • In der Domäne „Krankheitsbedingte Sorgen“ zeigte sich ein statistisch signifikanter Nachteil für Telotristatethyl in den medianen Veränderungen über die Behandlungsphase (mediane Differenz: 11,11 [0,00;16,67], p=0,013).
• Nebenwirkungen
  • Numerische Unterschiede in der Häufigkeit der schweren UE, SUE sowie der UE, die zum Abbruch der Studienmedikation bzw. der Studie führten, sind zwischen Placebo und Telotristatethyl in beiden Studien erkennbar. Aus der zusammenfassenden Darstellung der UE, SUE und der Abbrüche aufgrund von UE auf Basis der TELESTAR Studie lässt sich jedoch keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen einer Behandlung mit Placebo und Telotristatethyl ableiten.
  • Am häufigsten wurden UE in der SOC „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ mit den PT „Übelkeit“ und „Abdominalschmerz“ in beiden Studienarmen berichtet, gefolgt von der SOC „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ sowie „Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen“. Mit Ausnahme der SOC „Gefäßerkrankungen“, beliefen sich die Unterschiede zwischen den Studienarmen in keiner SOC und keinem PT auf mehr als 3 Patienten bzw. mehr als 10%-Punkte.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Telotristatethyl zur Behandlung der Karzinoid-Syndrombedingten Diarrhö in Kombination mit einer Somatostatin-Analogon (SSA)-Therapie bei Erwachsenen mit unzureichender Kontrolle unter SSA-Therapie liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der Studie TELESTAR vor.
  • Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten Daten zeigen in der Endpunktkategorie Morbidität in Bezug auf die Veränderung der Stuhlfrequenz einen statistisch signifikanten Vorteil für Telotristatethyl sowie eine Verbesserung in der Domäne „Diarrhö“ im EORTC QLQ-C30. Die klinische Relevanz dieses Unterschiedes bei der Veränderung der Stuhlfrequenz bleibt jedoch unklar.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität steht dem eine Verschlechterung in der Domäne „Schlaflosigkeit“ gegenüber. Auch in der Endpunktkategorie Lebensqualität zeigt sich in der Domäne „Krankheitsbedingte Sorgen“ ein Nachteil für Telotristatethyl.
  • Insgesamt ermöglichen die vorliegenden Ergebnisse aufgrund der unklaren klinischen Relevanz der Ergebnisse und der nicht möglichen Abwägung von positiven und negativen Effekten von Telotristatethyl keine Quantifizierung des Zusatznutzens auf der Grundlage der vorgelegten Daten.