Tasimelteon (1) – Hetlioz®

• Klinische Studien
  • In der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen und kontrollierten Studie SET zur Untersuchung der Wirksamkeit von Tasimelteon bei Patienten mit Non-24 waren 84 Patienten eingeschlossen, die im Verhältnis 1:1 auf zwei Behandlungsarme (20 mg Tasimelteon und Placebo) randomisiert und für 26 Wochen behandelt wurden.
  • In der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen und kontrollierten Studie RESET zur Untersuchung der anhaltenden Wirksamkeit von Tasimelteon zur Synchronisierung des zirkadianen Rhythmus bei Patienten mit Non-24 waren Patienten eingeschlossen, die für die Studie SET gescreent worden waren oder an dieser Studie teilgenommen hatten.

völlig blinde Erwachsene zur Behandlung des Nicht-24-Stunden-Schlaf-Wach-Syndroms (Non-24)

• nicht quantifizierbar
• Der G-BA stuft daher das Ausmaß des Zusatznutzens für Tasimelteon auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.
• Mortalität
  • Mortalität wurde in den Studien SET und RESET als UE untersucht. In keiner der Studien traten Todesfälle auf.
• Morbidität - Veränderung von LQ-nTST (unteres Quartil der Nacht-Gesamtschlafzeit) und nTST (Nacht-Gesamtschlafzeit)
  • Die Berechnung der Nacht-Gesamtschlafzeit (LQ-)nTST erfolgte anhand von zwei Fragen des Post-Schlaf-Fragebogens (PSQ), die die Patienten täglich morgens mit Hilfe eines Interactive Voice Response Systems beantwortet haben.
  • Da der Endpunkt (LQ-)nTST keine Rückschlüsse zur Schlafqualität ermöglicht, wird dieser alleine als nicht patientenrelevant eingeschätzt. Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens sind demzufolge nicht ableitbar.
  • Aufgrund der nicht eingeschätzten Patientenrelevanz dieser Endpunkte können diese Daten jedoch nicht zur Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens herangezogen werden.
• Morbidität - Veränderung von UQ-dTSD (oberes Quartil der Tag-Gesamtschlafdauer) und dTSD (Tag-Gesamtschlafdauer)
  • Tagesmüdigkeit ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit Non-24. Naps (Schlafereignis, das länger als 5 Minuten andauert) können ein Zeichen von Tagesmüdigkeit sein, müssen aber nicht zwangsläufig eine Auswirkung von Tagesmüdigkeit der Patienten sein.
  • Aus diesem Grund kann die Patientenrelevanz des Endpunktes (UQ-)dTSD nicht beurteilt werden.
  • Der Unterschied der Verkürzung der Tagschlafdauer (UQ-dTSD) beträgt -33,51 min [-55,34; -11,68] bzw. -59,25 min [-110,74; -7,77].
  • Aufgrund der nicht eingeschätzten Patientenrelevanz dieser Endpunkte können diese Daten jedoch nicht zur Bestimmung des Ausmaßes des Zusatznutzens herangezogen werden.
• Morbidität - Veränderung im CGI-C (Clinical Global Impression-Change)
  • Mit dem CGI-C wird die Veränderung des klinischen Gesamteindrucks des Patienten durch einen Prüfarzt bewertet.
  • In der Indikation Non-24 ist eine Einschätzung der Veränderung des Gesundheitszustandes im Rahmen eines Patient-Reported-Outcomes durch den Patienten selbst möglich und wird als geeigneter erachtet. Eine Beurteilung durch den Prüfarzt wird hier nicht als ausreichend und patientenrelevant angesehen.
• Morbidität - Synchronisierung des zirkadianen Rhythmus
  • Vom pharmazeutischen Unternehmer wurde vorgetragen, dass die Synchronisierung des zirkadianen Rhythmus mittels der Konzentrationen von 6-Sulfatoxymelatonin (aMT6s) und Cortisol im Urin dargelegt werden kann.
  • Dieser Surrogatparameter wird in der Diagnostik von Non-24 und anderen mit dem zirkadianen Rhythmus in Verbindung stehenden Schlafstörungen angewendet. Er ist jedoch nicht als patientenrelevanter Endpunkt validiert und wird somit als nicht patientenrelevanter Endpunkt bewertet.
  • Demzufolge können anhand der Konzentrationen von aMT6s und Cortisol im Urin keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens getroffen werden.
• Lebensqualität
  • In den Studien SET und RESET wurden keine Daten zur Lebensqualität erfasst.
  • Insbesondere in der Indikation des Non-24, in der sich die Beeinträchtigung des Patienten durch zu wenig oder zu schlechten Schlaf aufgrund einer Störung des zirkadianen Rhythmus in Domänen der Lebensqualität widerspiegeln sollte, wäre es wünschenswert, diese Veränderungen bezüglich der Lebensqualität zu dokumentieren.
• Nebenwirkungen
  • Hinsichtlich der Parameter unerwünschte Ereignisse (UE), moderate oder schwere UE und der schwerwiegenden UE besteht bei der Betrachtung der relativen Häufigkeiten in beiden Studien ein Nachteil von Tasimelteon gegenüber Placebo.
  • Eine statistisch signifikante Unterlegenheit von Tasimelteon zeigte sich nur beim Auftreten der UE in der Studie SET.
  • Insgesamt traten in beiden Behandlungsarmen der Studien nur sehr wenige schwerwiegende UE oder UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, und keine Todesfälle auf.
  • Die häufigsten UE unter Tasimelteon in der Studie SET waren Nasopharyngitis (Placebo: 9,5 % vs. Tasimelteon: 7,1 %), Harninfekt (2,4 vs. 7,1 %), oberer Atemwegsinfekt (0 vs. 7,1 %), Übelkeit (7,1 vs. 2,4 %), erhöhte Alaninaminotransferase (4,8 vs. 9,5 %), erhöhte Aspartataminotransferase (4,8 vs. 7,1 %), Kopfschmerz (7,1 vs. 16,7 %) und peripheres Ödem (4,8 vs. 7,1 %).
  • In der Studie RESET waren die häufigsten UE während der Prä-Randomisierungsphase Nasopharyngitis (7,0 %) und erhöhte Blut-Kreatinphosphokinase. In der randomisierten Absetzungsphase traten Somnolenz, Muskelzuckungen und Schlafstörungen mehr als einmal unter der Therapie mit Tasimelteon auf; unter Placebo trat hingegen kein UE mehr als einmal auf.
  • Somnolenz und Schlafstörungen wurden als mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehend bewertet.
  • Es wurden keine Entzugssymptome beim Absetzen von Tasimelteon beobachtet.
  • Auf der Grundlage der vorliegenden Ergebnisse zu den Nebenwirkungen kann das Ausmaß des Zusatznutzens von Tasimelteon nicht quantifiziert werden.
• Gesamtbewertung
  • Aus den Ergebnissen zu Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen der vorgelegten Studien lassen sich Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens von Tasimelteon nicht ableiten.
  • Zudem wurden Daten zur Lebensqualität im Rahmen der Studien nicht erhoben. Somit kann nicht eingeschätzt werden, wie groß die Belastung durch die Nicht-Synchronisierung für den Patienten ist.
  • Vor diesem Hintergrund ist eine Beurteilung des Ausmaßes des Zusatznutzens nicht möglich.
  • Keiner der in den Studien SET und RESET unter der Morbiditätskategorie erhobenen Endpunkte wird hier als patientenrelevant erachtet.
  • Die Einschätzung der Relevanz der Wirkung von Tasimelteon hätte eine Betrachtung der Schlafqualität bzw. der Lebensqualität der betroffenen Patienten erfordert.