Sparsentan (1) – Filspari®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer Auswertungen der Phase-III-Studie PROTECT vor. Es handelt sich hierbei um eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, doppelt-verblindete Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Sparsentan im Vergleich zu Irbesartan.

Erwachsene mit primärer Immunglobulin-A-Nephropathie (IgAN) mit einer Ausscheidung von Eiweiß im Urin von ≥ 1,0 g/Tag (oder einem Protein/Kreatinin-Quotienten im Urin von ≥ 0,75 g/g)

• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Sparsentan zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer IgAN festgestellt.
• Mortalität
  • Die Todesfälle wurden im Rahmen der Sicherheitserhebung erfasst. Es trat insgesamt ein Todesfall im Vergleichsarm auf. Es wurden keine Effektschätzer mit dem Dossier vorgelegt. Aufgrund der Anzahl an Ereignissen wird von keinem statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen ausgegangen. Eine finale Bewertung ist jedoch nicht möglich.
  • Es trat ein Todesfall unter den mit Irbesartan behandelten Patientinnen und Patienten auf. Die Daten zur Mortalität sind aufgrund von fehlenden Effektschätzern jedoch nicht bewertbar.
• Morbidität - Progression der Nierenerkrankung: Terminale Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD)
  • Terminale Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD) ist in der vorliegenden Studie definiert als Beginn einer Nierenersatztherapie oder eine anhaltende eGFR < 15 ml/min/1,73 m2. Für die Nutzenbewertung wird der Anteil an Patientinnen und Patienten, die eine bestätigte ESRD zu Woche 110 erreichen, herangezogen und die Time-To-Event-Analyse ergänzend dargestellt.
  • Für den Endpunkt Terminale Niereninsuffizienz zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Morbidität - Progression der Nierenerkrankung: Erreichen des CKD-Stadiums 4 oder 5
  • Die Klassifizierung der CKD-Stadien erfolgte anhand der eGFR/GFR mithilfe objektiver und international anerkannter Kriterien der KDIGO. Personen im CKD-Stadium 4 besitzen eine schwerwiegend verminderte Nierenfunktion mit einer GFR von 15–29 ml/min/1,73 m2. Das CKD-Stadium 5 wird mit einer GFR < 15 ml/min/1,73 m2 definiert.
  • Das Erreichen eines CKD-Stadiums 4 oder 5 wird als patientenrelevant angesehen. Für die Nutzenbewertung wird der Anteil an Personen, die das CKD-Stadium 4 oder 5 zu Woche 110 erreichen, herangezogen und die Time-To-Event-Analyse ergänzend dargestellt.
  • Für den post-hoc ausgewerteten Endpunkt Erreichen des CKD-Stadiums 4 oder 5 ergibt sich ohne Adjustierung anhand der Randomisierungsstrata kein statistisch signifikanter Unterschied. Der pharmazeutische Unternehmer hat im Nachgang der mündlichen Anhörung die adjustierten Effektschätzer vorgelegt. Die Auswertung unter Berücksichtigung der Randomisierungsstrata wird methodisch als adäquater eingeschätzt und daher in der Nutzenbewertung berücksichtigt.
  • Für den Endpunkt Erreichen des CKD-Stadiums 4 oder 5 zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Sparsentan gegenüber Irbesartan.
• Morbidität - Veränderung der Nierenfunktion, gemessen anhand der Proteinurie
  • Als primärer Endpunkt der Studie wurde die Veränderung der Nierenfunktion, gemessen anhand der Proteinurie, unter anderem operationalisiert als prozentuale Veränderung der UP/C-Ratio von Baseline bis Woche 110, erhoben. Der Endpunkt stellt einen Laborparameter ohne direkten Symptombezug dar. Innerhalb des G-BA herrschen unterschiedliche Auffassungen darüber, ob die Proteinurie einen per se patientenrelevanten Endpunkt darstellt. Die Proteinurie stellt – wie auch im Stellungnahmeverfahren adressiert wurde - einen relevanten Parameter zur Therapiesteuerung im vorliegenden Anwendungsgebiet dar. Der pharmazeutische Unternehmer legt keine geeigneten Untersuchungen zur Validierung der Proteinurie als Surrogat für einen patientenrelevanten Endpunkt vor. Zudem bestehen bei diesem Endpunkt Unsicherheiten bezüglich der Imputation fehlender Werte. Da es sich jedoch um den primären Endpunkt der Studie handelt, wird dieser ergänzend dargestellt.
• Lebensqualität
  • Die Daten zur Lebensqualität sind nicht bewertbar. Der Endpunkt „Kidney Disease Quality of Life 36-item short version“ (KDQOL-36) kann aufgrund von geringen (< 70 %) Rücklaufquoten im Irbesartan-Behandlungsarm zu allen Messzeitpunkten post-Baseline und aufgrund teils stark differierender Rücklaufquoten nicht für die Nutzenbewertung berücksichtigt werden.
  • Hinsichtlich der Lebensqualität liegen keine bewertbaren Daten vor.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • UE traten bei jeweils etwa 90 % der Patientinnen und Patienten in den Studienarmen auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Sparsentan zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer IgAN liegen Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden Studie PROTECT vor, in der Sparsentan gegenüber Irbesartan verglichen wurde.
  • Es trat ein Todesfall unter den mit Irbesartan behandelten Patientinnen und Patienten auf. Die Daten zur Mortalität sind aufgrund von fehlenden Effektschätzern nicht bewertbar.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich bei der Progression der Nierenerkrankung für den Endpunkt Erreichen des CKD-Stadiums 4 oder 5 ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Sparsentan im Vergleich zu Irbesartan, der im Ausmaß als gering bewertet wird.
  • Hinsichtlich der Endpunktkategorie Lebensqualität sind die Daten aufgrund von zu geringen Rücklaufquoten nicht bewertbar.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen lassen sich ebenfalls insgesamt weder Vor- noch Nachteile von Sparsentan gegenüber Irbesartan ableiten.
  • In der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Sparsentan zur Behandlung von Erwachsenen mit primärer IgAN auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 8 i.V.m. § 5 Absatz 7 Satz 1 Nummer 1 bis 4 AM-NutzenV als gering ein.
• Gesamtschau
  • Das Verzerrungspotential wird sowohl auf Studienebene als auch auf Endpunktebene als hoch bewertet. Dies ist unter anderem auf Unsicherheiten bei der Begleitmedikation und den Folgetherapien zurückzuführen. Bei den Folgetherapien bestehen insbesondere Unklarheiten bezüglich der Personen, die nach vorzeitigem Studienabbruch nicht zurück auf die Vortherapie eingestellt wurden.
  • Des Weiteren ist anzumerken, dass die Patientinnen und Patienten im Vergleichsarm der Studie PROTECT eine Monotherapie mit einem Angiotensin-Rezeptorblocker (Irbesartan) erhielten. Der alleinige Einsatz von Irbesartan entspricht nicht dem derzeit anerkannten Versorgungsstandard der Therapie der primären IgAN. Unter Berücksichtigung der Aussagen klinischer Experten im Stellungnahmeverfahren sollten Patientinnen und Patienten mit primärer IgAN zusätzlich zu der Medikation mit einem Angiotensin-Rezeptorblocker (wie z.B. Irbesartan) auch einen SGLT2-Inhibitor (z.B. Dapagliflozin) erhalten.
  • In der Gesamtschau wird die Aussagekraft der Nachweise aufgrund der genannten Unsicherheiten in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.