Somapacitan (1) – Sogroya®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Somapacitan für Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche mit Wachstumsstörung aufgrund eines Wachstumshormonmangels wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers die zulassungsbegründende Studie REAL 4 und die supportive Studie REAL 3 vorgelegt. Bei den Studien REAL 4 (Phase-III-Studie) und REAL 3 (Phase-II-Studie) handelt es sich um randomisierte, offene, aktivkontrollierte Studien zum Vergleich von einmal wöchentlich verabreichtem Somapacitan im Vergleich zu täglich verabreichtem Somatropin.
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Somapacitan für Erwachsene mit Wachstumshormonmangel (AGHD), bei denen eine Substitution mit einem endogenen Wachstumshormon angezeigt ist, werden seitens des pharmazeutischen Unternehmers die Studien REAL 1, REAL 2 und REAL JP vorgelegt. Bei den Studien handelt es sich jeweils um randomisierte, offene, aktivkontrollierte Phase-III-Studien zum Vergleich von einmal wöchentlich verabreichtem Somapacitan im Vergleich zu täglich verabreichtem Somatropin.

a) Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche mit Wachstumsstörung aufgrund eines Wachstumshormonmangels

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • In den Studien REAL 3 und REAL 4 traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Körpergröße (z-Score)
  • Der anthropometrische Parameter Körpergröße wird, insbesondere bei Kindern mit charakteristischen, krankheitsbedingten Wachstumsstörungen, als patientenrelevanter Morbiditätsparameter eingeschätzt. Angaben, die für das Alter und Geschlecht adjustiert wurden (z-Scores), werden gegenüber absoluten Werten bevorzugt.
  • In der Studie REAL 4 liegt für den Endpunkt „Körpergröße (z-Score)“ kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Somapacitan (N = 132) und Somatropin (N=68) zu Woche 52 vor.
  • In der Studie REAL 3 liegt für den Endpunkt „Körpergröße (z-Score)“ ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Somapacitan (N=14) gegenüber Somatropin (N=14) zu Woche 52 vor. Der statistisch signifikante Unterschied zugunsten von Somapacitan gegenüber Somatropin zeigt sich auch in den Langzeitdaten zu Woche 156. Die klinische Relevanz des Unterschiedes lässt sich jedoch nicht abschließend bewerten.
  • Aufgrund der hohen Heterogenität erfolgt keine metaanalytischen Zusammenfassung der Ergebnisse der Studien REAL 4 und REAL 3 zu Woche 52.
• Morbidität - Wachstumsgeschwindigkeit
  • Der primäre Endpunkt Wachstumsgeschwindigkeit beschreibt die jährliche Zunahme der Stehhöhe [cm/Jahr] und wird ausschließlich ergänzend dargestellt, da dieser keine über die Stehhöhe hinausgehende Informationen über das Wachstum für die Nutzenbewertung liefert.
  • Für den Endpunkt Wachstumsgeschwindigkeit zeigt sich zu Woche 52 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der Studie REAL 3, jedoch nicht in der Studie REAL 4. Zu Woche 156 zeigt sich auch in der Studie REAL 3 kein statistisch signifikanter Unterschied mehr zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
• Lebensqualität - Growth Hormone Deficiency – Child Impact Measure (GHD-CIM) ObsRO
  • Bei dem GHD-CIM ObsRO handelt es sich um ein krankheitsspezifisches Instrument zur Einschätzung der Belastung von Kindern und Jugendlichen im Alter von 4 bis unter 13 Jahren mit GHD. Die in den Studien REAL 4 und REAL 3 eingesetzte ObsRO-Version des Fragebogens wird durch die Eltern- bzw. Erziehungsberechtigten des Kindes, basierend auf deren Beobachtungen des täglichen Lebens und der Gesundheit des Kindes, ausgefüllt.
  • In den Studien REAL 4 und REAL 3 sowie auf Basis der Metaanalyse zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Somapacitan und Somatropin - weder im Gesamtscore noch in den drei Einzeldomänen des GHD-CIM ObsRO. Auch zu Woche 156 zeigt sich in der Studie REAL 3 kein statistisch signifikanter Unterschied im GHD-CIM ObsRO.
• Nebenwirkungen
  • Zu Woche 52 zeigen sich für die Endpunkte schwere UE, SUE und UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, weder in der Studie REAL 4 noch in der Studie REAL 3 statistisch signifikante Unterschiede zwischen Somapacitan und Somatropin. Auch in den Langzeitdaten zu Woche 156 der Studie REAL 3 zeigen sich für diese Endpunkte keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Somapacitan für Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche mit Wachstumsstörung aufgrund eines Wachstumshormonmangels wurde seitens des pharmazeutischen Unternehmers die zulassungsbegründende Studie REAL 4 und die supportive Studie REAL 3 vorgelegt. Bei den Studien REAL 4 (Phase-III-Studie) und REAL 3 (Phase-II-Studie) handelt es sich um randomisierte, offene, aktivkontrollierte Studien zum Vergleich von einmal wöchentlich verabreichtem Somapacitan im Vergleich zu täglich verabreichtem Somatropin.
  • In beiden Studien traten keine Todesfälle auf.
  • Für die Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich im Endpunkt „Körpergröße (z-Score)“ in der Studie REAL 4 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. In der Studie REAL 3 liegt für diesen Endpunkt ein statistisch signifikanter Vorteil von Somapacitan gegenüber Somatropin zu Woche 52 und Woche 156 vor. Insgesamt lässt sich der statistisch signifikante Unterschied bei dem Endpunkt „Körpergröße (z-Score)“ hinsichtlich seiner klinischen Relevanz jedoch nicht abschließend bewerten, sodass keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens abgeleitet werden können.
  • Für die Endpunktkategorie Lebensqualität zeigt sich anhand des GHD-CIM ObsRO weder in der Studie REAL 4 noch in der Studie REAL 3 ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Somapacitan und Somatropin. Für den Endpunkt GHD-CTB ObsRO zeigt sich lediglich in der Studie REAL 3 in den Langzeitdaten zu Woche 156 in der physischen Domäne ein statistisch signifikanter und anhand von Hedges‘ g klinisch relevanter Effekt zugunsten von Somapacitan gegenüber Somatropin. Insgesamt lassen sich keine Vorteile in der Kategorie Lebensqualität ableiten.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen ergeben sich in der Gesamtschau weder Vor- noch Nachteile für Somapacitan im Vergleich zu Somatropin.
  • In der Gesamtschau ergibt sich daher für Kinder ab 3 Jahren und Jugendliche mit Wachstumsstörung aufgrund eines Wachstumshormonmangels für Somapacitan ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.

b) Erwachsene mit Wachstumshormonmangel (AGHD), bei denen eine Substitution mit einem endogenen Wachstumshormon angezeigt ist

• Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • In den Studien REAL 1, REAL 2 und REAL JP traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Veränderung des Stammfettanteils
  • In der Studie REAL 1 wurden verschiedene Parameter der Körperzusammensetzung (u.a. Veränderung im Stammfettanteil) mithilfe einer Ganzkörper-Dual-Röntgen-Absorptiometrie zum Screening und zu Woche 34 erhoben.
  • Der primäre Endpunkt „Veränderung des Stammfettanteils zu Woche 34“ der Studie REAL 1 wird aufgrund fehlender Patientenrelevanz nicht für die Nutzenbewertung herangezogen. Darüber hinaus liegen keine für die Nutzenbewertung relevanten Endpunkte zur Morbidität vor.
• Lebensqualität - Health Survey Short Form 36 (SF-36), Version 2
  • Bei dem SF-36 handelt es sich um ein generisches Instrument zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, bestehend aus acht Domänen und insgesamt 36 Fragen. Zusätzlich werden die 8 Domänen zu einer körperliche Summenskala sowie einer psychischen Summenskala zusammengefasst. Für die Domänen- und Summenscores bedeuten höhere Werte eine besserte gesundheitsbezogene Lebensqualität.
  • Es zeigt sich in der Studie REAL 1 weder in der körperlichen noch in der psychischen Summenskala ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität - Treatment Related Impact Measure – Adult Growth Hormone Deficiency (TRIM-AGHD)
  • Bei dem TRIM-AGHD handelt es sich um einen krankheitsspezifischen, patientenberichteten Fragebogen mit 27 Items, wovon 26 Items zu 4 Domänen zusammengefasst werden (Energie, psychologisch/emotional, kognitiv und physisch). Ein Einzelitem ohne Domäne betrifft das allgemeine Energielevel. Die Fragen beziehen sich auf den gegenwärtigen Zeitpunkt, an dem der Fragebogen beantwortet wird. Die Items werden auf einer 5-Punkte-Likert-Skala entweder zur Häufigkeit oder zur Schwere beantwortet. Niedrigere Werte entsprechen einem besseren Gesundheitszustand.
  • In der Studie REAL 1 zeigt sich beim TRIM-AGHD zu Woche 34 ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Somapacitan im Vergleich zu Somatropin. Bei der Interpretation dieses Nachteils ist jedoch eine wahrscheinliche Untertherapie der Patientinnen und Patienten im Somapacitan-Arm zu berücksichtigen. Vor diesem Hintergrund kann der Effekt nicht abschließend bewertet werden.
  • In den Studien REAL 2 und REAL JP wurden keine Endpunkte zur Lebensqualität erhoben.
  • Insgesamt ergeben sich aus den Daten weder Vor- noch Nachteile für die Kategorie Lebensqualität.
• Nebenwirkungen
  • In den Studien REAL 1 und REAL 2 zeigt sich bei den Endpunkten schwere UE und SUE jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • In der Studie REAL 1 zeigt sich im Endpunkt UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Somapacitan. Bei der Interpretation dieses Vorteils ist jedoch ebenfalls die wahrscheinliche Untertherapie der Patientinnen und Patienten im Somapacitan-Arm zu berücksichtigen. Inwiefern ein längerer Dosisanpassungszeitraum, wie in der Fachinformation vorgesehen, zu höheren Somapacitan-Dosierungen führt und diese weitere UE bedingen, ist nicht abschätzbar. Insgesamt lassen sich daher weder Vor- noch Nachteile in der Kategorie Nebenwirkungen ableiten.
  • In der Studie REAL JP traten in beiden Behandlungsarmen keine schweren UE auf. Für die Endpunkte SUE und UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, liegt jeweils kein statisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen vor.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Somapacitan für Erwachsene mit Wachstumshormonmangel (AGHD), bei denen eine Substitution mit einem endogenen Wachstumshormon angezeigt ist, werden seitens des pharmazeutischen Unternehmers die Studien REAL 1, REAL 2 und REAL JP vorgelegt. Bei den Studien handelt es sich jeweils um randomisierte, offene, aktivkontrollierte Phase-III-Studien zum Vergleich von einmal wöchentlich verabreichtem Somapacitan im Vergleich zu täglich verabreichtem Somatropin.
  • In den Studien REAL 1, REAL 2 und REAL JP traten keine Todesfälle auf.
  • Der primäre Endpunkt „Veränderung des Stammfettanteils zu Woche 34“ der Studie REAL 1 wird aufgrund fehlender Patientenrelevanz nicht für die Nutzenbewertung herangezogen. Darüber hinaus liegen keine für die Nutzenbewertung relevanten Endpunkte für die Endpunktkategorie Morbidität vor.
  • Für die Endpunktkategorie Lebensqualität zeigt sich in der Studie REAL 1 anhand des SF-36 zu Woche 34 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen. Anhand des TRIM-AGHD zeigt sich in der Studie REAL 1 zu Woche 34 ein statistisch signifikanter Nachteil von Somapacitan gegenüber Somatropin, der aufgrund der Untertherapie im Verumarm nicht abschließend bewertet werden kann.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigt sich in der Studie REAL 1 für den Endpunkt UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Somapacitan. Bei der Interpretation der Ergebnisse ist jedoch eine wahrscheinliche Untertherapie der Patientinnen und Patienten im Somapacitan-Arm zu berücksichtigen.
  • Insgesamt lassen sich daher keine Vor- oder Nachteile in den Kategorien Lebensqualität und Nebenwirkungen ableiten.
  • In der Gesamtschau ergibt sich daher für Erwachsene mit Wachstumshormonmangel, bei denen eine Substitution mit einem endogenen Wachstumshormon angezeigt ist, ein nicht-quantifizierbarer Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Aussagekraft der Nachweise
  • Das Verzerrungspotential der offenen, randomisierten, aktivkontrollierten Studien REAL 1, REAL 2 und REAL JP wird aufgrund der fehlenden Verblindung jeweils als hoch eingestuft.
  • Insgesamt ist die Aussagekraft der Ergebnisse gering, weshalb die Aussagekraft der Nachweise in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft wird.