Sirolimus (1) – Hyftor®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie NPC-12G-1 handelt es sich um eine multizentrische, stratifizierte, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie im Parallelgruppendesgin bei Kindern und Erwachsenen mit Angiofibromen in Zusammenhang mit TSC.
  • Bei der Studie OSD-001-001 handelt es sich um eine monozentrische, stratifizierte, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosiseskalationsstudie im Parallelgruppendesgin bei Kindern und Erwachsenen mit Angiofibromen in Zusammenhang mit TSC.
  • Die Studie NPC-12G-2 ist eine offene, unkontrollierte, multizentrische einarmige Langzeitstudie, in die sowohl Studienteilnehmerinnen und Studienteilnehmer aus der Studie NPC-12G-1 nach Studienende als auch neu registrierte Personen aufgenommen wurden.

Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren mit Angiofibromen im Gesicht, die in Verbindung mit tuberöser Sklerose auftreten

• Für Sirolimus zur Behandlung von mit tuberöser Sklerose assoziierten fazialen Angiofibromen bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Alter ab 6 Jahren liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen vor, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • In keiner der Studien traten Todesfälle auf.
• Morbidität - Verbesserung der Angiofibrome gemäß Index for Facial Angiofibromas (IFA)
  • Der post hoc ausgewertete Endpunkt „Verbesserung der Angiofibrome gemäß IFA“ ist in der Studie NPC-12G-1 definiert als eine Bewertung der Angiofibrome mittels „Index for Facial Angiofibromas“ (IFA).
  • Die Responderanalyse Verbesserung um ≥ 3 Punkte (15 % der Skalenspannweite) zeigt einen statistisch signifikanten Vorteil für Sirolimus.
  • Aufgrund der Effektgröße werden die Ergebnisse dieses Endpunkts trotz der angegebenen bedeutsamen Unsicherheiten im Hinblick auf die Validität des Messinstruments für die Nutzenbewertung berücksichtigt.
  • Eine Quantifizierung dieses Behandlungseffekts ist jedoch aufgrund der dargestellten Unsicherheiten nicht möglich.
• Morbidität - Kombinierte Verbesserung der Angiofibrome (ergänzend dargestellt)
  • Die „kombinierte Verbesserung der Angiofibrome“ war in den Studien NPC-12G-1 und OSD-001-001 der primäre Endpunkt.
  • Das Messinstrument kombinierte Verbesserung der Angiofibrome weist in den unterschiedlichen Operationalisierungen in den Studien NPC-12G-1, NPC-12G-2 und OSD-001-001 jeweils Limitationen auf.
  • Insgesamt wird das Messinstrument daher nicht in der Nutzenbewertung berücksichtigt, jedoch ergänzend dargestellt.
• Lebensqualität
  • In den Studien NPC-12G-1 und NPC-12G-2 wurden der DLQI (Dermatology Life Quality Index) und der CDLQI (Children's Dermatology Life Quality Index) erhoben.
  • Es zeigen sich bei der Veränderung der CDLQI/DLQI-Gesamtscore zu Woche 12 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • In der metaanalytischen Auswertung der Studien NPC-12G-1 und OSD-001-001 zeigten sich in den Endpunkten schwere UEs und SUEs keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Im Endpunkt Abbruch wegen UEs traten in keiner der beiden Studien Ereignisse auf.
  • Für das präspezifizierte UE von speziellem Interesse (AESI) „Symptome von Hautreizungen“ zeigte sich in den Studien NPC-12G-1 und OSD-001-001 jeweils ein statistisch signifikanter Effekt zuungunsten von Sirolimus.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung liegen Daten der pivotalen Zulassungsstudie NPC-12G-1, der Dosiseskalationsstudie OSD-001-001 und die einarmigen Langzeitstudie NPC-12G-2 vor.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität legt der pharmazeutische Unternehmer für den patientenrelevanten Endpunkt Verbesserung der Angiofibrome im Gesicht Erhebungen mit unterschiedlichen Operationalisierungen vor.
  • Es zeigt sich für den Endpunkt Verbesserung der Angiofibrome um ≥ 3 Punkte gemäß IFA zu Woche 12 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Sirolimus.
  • Aufgrund der Effektgröße werden die Ergebnisse dieses Endpunkts trotz der angegebenen bedeutsamen Unsicherheiten im Hinblick auf die Validität des Messinstruments für die Nutzenbewertung berücksichtigt.
  • Eine Quantifizierung dieses Behandlungseffekts ist jedoch vor dem Hintergrund der dargestellten Unsicherheiten nicht möglich.
  • In der Gesamtschau wird für Erwachsene, Kinder und Jugendliche im Alter von 6 Jahren und älter mit tuberöser Sklerose assoziierten fazialen Angiofibromen ein Zusatznutzen von Sirolimus basierend auf dem Endpunkt Verbesserung der Angiofibrome gemäß IFA festgestellt.
  • Das Ausmaß des Zusatznutzens kann jedoch nicht quantifiziert werden, da die Größenordnung des Behandlungseffektes insbesondere aufgrund unzureichender Angaben zur Entwicklung und der damit einhergehenden unklaren Validität des Messinstruments nicht abschließend beurteilt werden kann.