Sipuleucel-T (1) – Provenge®

• Klinische Studien
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens von Sipuleucel-T legte der pharmazeutische Unternehmer 3 relevante Studien vor, IMPACT, D9901 und D9902A, bei denen es sich um randomisierte, doppelblinde multizentrische Zulassungsstudien handelt, in denen Sipuleucel-T mit einer Scheinbehandlung verglichen wird.

asymptomatisches oder minimal symptomatisches, metastasiertes (nicht viszerales), kastrationsresistentes Prostatakarzinom bei erwachsenen Männern, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist

• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) wird in die Kategorie "Anhaltspunkt" eingeordnet.
• Es besteht eine Unsicherheit hinsichtlich der Aussagekraft der Ergebnisse.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben sind nur mit Einschränkungen für die Nutzenbewertung interpretierbar.
  • Im Dossier wurde in der IMPACT-Studie eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 4,1 Monaten beschrieben. (Mediane Zeit bis zum Ereignis im Sipuleucel-T-Arm 25,8 Monate [95 % KI 22,8; 27,7] und 21,7 Monate [95 % KI 17,7; 23,8] im Kontrollarm.)
  • Auch in den Studien D9902A und D9901 zeigte sich ein Vorteil beim Gesamtüberleben in der Sipuleucel-T-Gruppe.
  • Diese Zahlen sind aufgrund der beschriebenen Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen und fehlenden Informationen zu Folgetherapien nicht mit der erforderlichen Validität verwertbar.
  • Weil für die Effektschätzer aller Studien ein Einfluss durch Begleitbehandlungen nicht sicher auszuschließen ist, kann das Ausmaß des Effektes nicht abschließend bewertet werden und ist damit nicht quantifizierbar.
• Morbidität - Zeit bis zum Einsetzen krankheitsbedingter Schmerzen
  • Für den Endpunkt Zeit bis zum Einsetzen krankheitsbedingter Schmerzen lagen in den 3 Studien IMPACT, D9901 und D9902A Daten für asymptomatische Patienten vor.
  • Die Meta-Analyse zeigt keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein Zusatznutzen von Sipuleucel-T im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendes Vorgehen) ist somit für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität - PFS
  • Für alle 3 Studien ist den Studienunterlagen zu entnehmen, dass kein statistisch signifikanter Unterschied bei der Krankheitsprogression in beiden Studienarmen zu sehen war.
  • Mediane Zeit bis zum Eintritt der Progression (in Monaten, Intervention vs. Kontrolle): 3,4 vs. 3,3 (IMPACT), 2,7 vs. 2,3 (D9901), 2,5 vs. 2,3 (D9902A). Hazard Ratios (mit 95 %-Konfidenzintervallen): 0,94 (0,77; 1,15) (IMPACT); 1,45 (0,99; 2,11) (D9901); 1,09 (0,69; 1,70) (D9902A).
  • Ein Zusatznutzen von Sipuleucel-T im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendes Vorgehen) ist somit für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Gesundheitsbezogene Lebensqualität ist ein patientenrelevanter Endpunkt im Rahmen der Nutzenbewertung.
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden in den 3 Studien nicht erhoben.
  • Ein Zusatznutzen von Sipuleucel-T im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendes Vorgehen) ist somit für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Leukapherese-bedingte Nebenwirkungen (d. h. UE, die innerhalb eines Tages nach der Leukapherese auftraten) traten in allen 3 Studien in beiden Behandlungsgruppen gleichermaßen auf.
  • In der IMPACT-Studie wiesen etwa 20% der Patienten beider Gruppen eine Zitrattoxizität auf.
  • Diese Nebenwirkungen wären unter dem abwartenden Vorgehen nicht aufgetreten.
  • Der Schaden von Sipuleucel-T im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendem Vorgehen) ist bezogen auf diese Ereignisse möglicherweise unterschätzt.
  • Für den Endpunkt SUE zeigte die Meta-Analyse der 3 Studien keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein größerer oder geringerer Schaden von Sipuleucel-T im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendes Vorgehen) ist daher für diesen Endpunkt nicht belegt.
  • Für den Endpunkt schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigte sich in der Meta-Analyse der 3 Studien kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den jeweiligen Behandlungsarmen.
  • Ein größerer oder geringerer Schaden von Sipuleucel-T im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendes Vorgehen) ist daher für den Endpunkt nicht belegt.
  • Ergebnisse zu Abbrüchen wegen UE lagen nur für die IMPACT-Studie vor, da die Erfassung laut Angaben des pU in den anderen beiden Studien unsystematisch war.
  • Es zeigt sich in dieser Studie kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Ein größerer oder geringerer Schaden von Sipuleucel-T im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendes Vorgehen) ist daher für den Endpunkt nicht belegt.
  • Für den Endpunkt Fieber zeigte sich in der Meta-Analyse eine bedeutsame Heterogenität.
  • In allen 3 Studien zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zuungunsten von Sipuleucel-T, die Effekte waren somit deutlich gleichgerichtet.
  • Für diesen Endpunkt ergibt sich somit ein Hinweis auf einen größeren Schaden von Sipuleucel-T im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendes Vorgehen).
  • In der Meta-Analyse der 3 Studien IMPACT, D9901 und D9902A zeigte sich für die Endpunkte Kopfschmerz und Schüttelfrost ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Sipuleucel-T.
  • Für diese Endpunkte ergibt sich somit ein Hinweis auf einen größeren Schaden von Sipuleucel-T im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendes Vorgehen).
  • Aus den Ergebnissen zu Fieber, Kopfschmerz und Schüttelfrost lässt sich ein Hinweis für einen größeren Schaden von Sipuleucel-T im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendes Vorgehen) ableiten.
  • Dies führt in der Gesamtabwägung nicht zu einer Herabstufung des Zusatznutzens, da die Symptome Fieber, Kopfschmerzen und Schüttelfrost in der Regel nicht schwerwiegend und gut behandelbar sind.
• Fazit
  • Für Patienten mit asymptomatischem oder minimal symptomatischem, metastasierendem (nicht viszeral), kastrationsresistentem Prostatakarzinom, bei denen eine Chemotherapie klinisch noch nicht indiziert ist, liegt in der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, sowie zu Nebenwirkungen ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen für Sipuleucel-T im Vergleich zum abwartenden Vorgehen vor.
  • Aufgrund der Unsicherheiten im Studiendesign lässt sich der Zusatznutzen in Bezug auf die Ergebnisse im Endpunkt Mortalität im Ausmaß nicht quantifizieren.