Siponimod (1) – Mayzent®

• Klinische Studien
  • Die Studie EXPAND ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Studie.

a) Erwachsene Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung der entzündlichen Aktivität, mit aufgesetzten Schüben.

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Der pharmazeutische Unternehmer legt für die zu bewertende Patientenpopulation keine Daten vor, sodass keine Aussagen zum Zusatznutzen von Siponimod gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie abgeleitet werden können.

b) Erwachsene Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung der entzündlichen Aktivität, ohne aufgesetzte Schübe.

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität liegen keine Ereigniszeitanalysen vor. In der vorliegenden Situation ist ein statistisch signifikanter Unterschied jedoch aufgrund der geringen Ereignisanteile (in beiden Behandlungsarmen verstarb jeweils 1 Person) auszuschließen.
• Morbidität - Bestätigte Behinderungsprogression (EDSS-basiert)
  • Für den Endpunkt bestätigte Behinderungsprogression (EDSS-basiert) werden die Auswertungen zur Bestätigung über einen Zeitraum von 6 Monaten herangezogen. Hier zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen.
• Morbidität - Bestätigte Krankheitsschübe (EDSS-basiert)
  • Für die ergänzend dargestellte Operationalisierung über die Zeit bis zum 1. bestätigten Krankheitsschub zeigt sich ebenfalls ein statistisch signifikanter Vorteil für Siponimod + BSC.
• Lebensqualität
  • Der Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie EXPAND nicht erhoben.
• Nebenwirkungen
  • In der Nutzenbewertung wurde seitens des IQWiG kritisiert, dass für die relevante Teilpopulation nur Auswertungen für den Zeitraum der verblindeten Behandlung mit der randomisiert zugeteilten Studienmedikation vorgelegt wurden und keine Auswertungen über den gesamten Studienzeitraum.
  • Es liegen weiterhin keine Informationen darüber vor, wie mit Ereignissen umgegangen wurde, die sowohl Symptomatik als auch Nebenwirkung sein könnten, und es wurde auch keine Auswertung vorgelegt, in der diese Ereignisse nicht herausgerechnet wurden. Deshalb sind die vorgelegten Auswertungen zu den UEs aufgrund der resultierenden Unsicherheit, ob alle Safety-Ereignisse in die Auswertung eingingen, nicht ausreichend sicher bewertbar.
• Gesamtbewertung
  • Der Nutzenbewertung lag die randomisierte, doppelblinde und Placebo-kontrollierte Studie EXPAND zugrunde, in der Siponimod + BSC gegenüber Placebo + BSC bei erwachsenen Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose untersucht wurde.
  • In die Studie wurden Patienten mit SPMS unabhängig davon eingeschlossen, ob sie eine Krankheitsaktivität aufwiesen. Das zugelassene Anwendungsgebiet von Siponimod umfasst jedoch nur SPMS-Patienten mit Krankheitsaktivität, welche durch Schübe oder Bildgebung der entzündlichen Aktivität nachgewiesen ist. Patientenpopulation b) umfasst darüber hinaus nur Patienten mit SPMS und aktiver Erkrankung, die keine aufgesetzten Schübe aufweisen. Retrospektiv wurden demzufolge jene Patienten der Patientenpopulation b) zugeordnet, die 2 Jahre vor Studieneinschluss keinen klinischen Schub, jedoch eine nachgewiesene Krankheitsaktivität in der Bildgebung (Magnetresonanztomografie) in Form von Kontrastmittel-(Gadolinium) anreichernden T1-Läsionen hatten. Diese Patienten stellen eine kleine Teilpopulation der EXPAND-Studie dar. In die Auswertung der Patientenpopulation b) gingen somit nur 11,6 % der Patienten des Interventionsarms (128 Patienten) und 11,2 % der Patienten des Vergleichsarm ein (61 Patienten).
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigen sich in den Endpunkten zur Behinderungsprogression sowie zur Schwere der Behinderung jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen. Dieses Ergebnis spiegelt sich auch in den Endpunkten kognitive Funktion, Sehvermögen, Gehfähigkeit, der physischen und psychischen Funktion sowie dem Gesundheitszustand wider, in denen ebenfalls kein relevanter Vorteil für Siponimod festgestellt werden konnte. Ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Siponimod zeigt sich hingegen im Endpunkt der bestätigten Krankheitsschübe.
  • In der Endpunktkategorie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität hat der pharmazeutische Unternehmer keine Daten erhoben. In der Endpunktkategorie der Nebenwirkungen hat der pharmazeutische Unternehmer für die relevante Patientenpopulation keine bewertbaren Daten vorgelegt, sodass das Nebenwirkungsprofil von Siponimod im Vergleich zu BSC nicht bewertet werden kann.
  • Im Vordergrund der sekundär progredienten Multiplen Sklerose steht der progrediente Krankheitsverlauf, der insbesondere in der Behinderungsprogression zum Ausdruck kommt. Das primäre Therapieziel bei der SPMS besteht daher darin, den Krankheitsprogress aufzuhalten. Gerade im Endpunkt der Behinderungsprogression konnte für Siponimod jedoch kein statistisch signifikanter Vorteil gezeigt werden.
  • Aufgrund der klinischen Ausprägung der SPMS steht die Schubprävention bei der Behandlung der SPMS in der Regel nicht im Vordergrund. Dies erkennt man auch daran, dass die in die Auswertung eingegangenen Patienten seit mindestens 2 Jahren vor Studienbeginn keine Schübe hatten und im Laufe der Studie nur bei wenigen Patienten (ca. 13 %) überhaupt Krankheitsschübe aufgetreten sind. Schübe können zwar auch im Krankheitsstadium der SPMS weiter auftreten und sind mit Einschränkungen für die Patienten verbunden, jedoch tragen diese nicht maßgeblich zum langfristigen Krankheitsprogress bei. Dieser Sachverhalt geht auch aus den Ergebnissen der Teilpopulation der EXPAND-Studie hervor, denn der Vorteil zugunsten von Siponimod in der Reduktion der jährlichen Schubrate spiegelt sich nicht in der Behinderungsprogression oder der Schwere der Behinderung wider.
  • Darüber hinaus stellt die Vortherapie der SPMS-Patienten eine mögliche Unsicherheit hinsichtlich des potentiellen Effekts von Siponimod auf die Reduktion der Schubrate dar. Von den insgesamt 189 Patienten, die in die Auswertung der Patientenpopulation b) eingegangen sind, hatten ca. 75 % vor Studienbeginn eine den Krankheitsverlauf modifizierende MS-Therapie erhalten. Subgruppenanalysen zu diesem Merkmal zeigen, dass die in der Studie EXPAND beobachteten Krankheitsschübe fast ausschließlich bei den Patienten auftraten, die vor Studienbeginn eine den Krankheitsverlauf modifizierende MS-Therapie erhalten hatten (DMT-Vorbehandlung). Dies kann darauf hindeuten, dass die im Studienverlauf beobachteten Krankheitsschübe solche Schübe sind, die durch eine vorangegangene MS-Therapie erfolgreich unterdrückt worden waren.
  • Insgesamt konnte somit für das primäre Therapieziel der SPMS im Endpunkt der bestätigten Behinderungsprogression kein statistisch signifikanter Vorteil für Siponimod gezeigt werden. Der potentielle Effekt von Siponimod auf die Reduktion der Schubrate kann aufgrund der unzureichenden Angaben hinsichtlich des Einflusses der vorangegangenen krankheitsmodifizierenden MS-Therapien auf die im Studienverlauf aufgetretenen Krankheitsschübe nicht abschließend bewertet werden. Zudem liegen keine bewertbaren Daten zum Nebenwirkungsprofil von Siponimod vor.