Siltuximab (1) – Sylvant®

• Klinische Studien
  • Der Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Siltuximab wird die Studie MCD2001 zugrunde gelegt.
  • Es handelt sich bei der Studie MCD2001 um eine randomisierte, Placebo-kontrollierte, multizentrische, doppelblinde Studie der Phase II, in der Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung von Siltuximab + Best-Supportive-Care (BSC) versus Placebo + BSC bei Patienten mit MCD getestet wurden.

Behandlung der Multizentrischen Castleman-Krankheit (MCD) bei erwachsenen Patienten, die HIV-negativ und HHV-8-negativ sind

• Mortalität
  • In der Studie wurde der Endpunkt „Gesamtüberleben“ als sekundärer Endpunkt erhoben.
  • Zum Zeitpunkt des klinischen Cut-Offs lag die mediane Dauer des Follow-up bei 422 Tagen. Der Median des Gesamtüberlebens wurde weder in der Placebo-Gruppe noch in der Siltuximab-Gruppe erreicht. Im Siltuximab-Arm traten zwei Todesfälle (3,8 %) auf versus vier (15,4 %) im Kontrollarm. Die Ergebnisse waren statistisch nicht signifikant.
• Morbidität - Dauerhaftes Ansprechen von Tumor und Symptomen (komplettes Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR))
  • Bei dem primären Endpunkt „dauerhaftes Ansprechen von Tumor und Symptomen (komplettes Ansprechen (CR) + partielles Ansprechen (PR))“ handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus den beiden Endpunkten „Ansprechen des Tumors“ und „dauerhaftes Abklingen der Symptome“ zusammensetzt.
  • 18 Patienten (34,0 %) im Siltuximab-Arm erreichten den primären Endpunkt eines mindestens 18 Wochen anhaltenden Ansprechens von Tumor und Symptomen. Im Placebo-Arm erreichte kein Patient diesen Endpunkt. Der Unterschied war statistisch signifikant in der a priori geplanten statistischen Analyse mittels Cochran-Mantel-Haenszel Test (absolute Differenz: 34,0 %; 95 % KI: [11,1; 54,8]; p = 0,0012).
  • Die Ergebnisse zum primären Endpunkt sind hauptsächlich auf das partielle Ansprechen zurückzuführen. Von den 18 Patienten im Siltuximab-Arm erreichte ein Patient ein vollständiges (CR) und 17 Patienten erreichten ein partielles Ansprechen (PR) von Tumor und Symptomen (Relatives Risiko (RR): 17,50; 95 % KI: [1,09; 280,09]; p = 0,0400).
  • Das komplette Ansprechen von Tumor und Symptomen ist patientenrelevant. Es besteht allerdings Unsicherheit hinsichtlich der Patientenrelevanz des partiellen Ansprechens, da die Operationalisierung des kombinierten Endpunktes lediglich eine Nichtverschlechterung der Symptomatik bei gleichzeitiger mindestens 50 %iger Tumorreduktion voraussetzt.
  • Zum Zeitpunkt der Datenanalyse lag die mediane Dauer des dauerhaften Ansprechens im Siltuximab-Arm bei 383 Tagen.
  • Für den Endpunkt „dauerhaftes Ansprechen von Tumor und Symptomen“ zeigte sich somit ein Vorteil für Siltuximab im Vergleich zu Placebo. Vor dem Hintergrund des nicht validierten Erhebungsinstrumentes kann jedoch keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hinsichtlich des Endpunktes „dauerhaftes Ansprechen von Tumor und Symptomen“ abgeleitet werden.
• Lebensqualität
  • Die Veränderung der Lebensqualität wurde mittels beider Summenskalen (körperliche Summenskala, PCS und psychische Summenskala, MCS) des generischen Medical-Outcome-Study-36-Item-Short-Form-Gesundheitsfragebogen (SF-36) erfasst.
  • Der Behandlungseffekt ist für die körperliche Summenskala statistisch nicht signifikant. Die Verbesserung im psychischen Bereich ist statistisch signifikant zugunsten von Siltuximab: hier zeigt sich eine Verbesserung um mehr als 5 Punkte bei 68,0 % der mit Siltuximab behandelten Patienten im Vergleich zur 34,6 % der mit Placebo behandelten Patienten. Die mediane Dauer bis zur Verbesserung lag im Median in der Siltuximab-Gruppe bei 104 Tagen und in der Placebo-Gruppe bei 302 Tage (HR: 2,41; 95 % KI: [1,142; 5,091]; p = 0,0173). Aufgrund des Größe des Effekts kann von einem klinisch relevanten Unterschied ausgegangen werden. Der Behandlungsvorteil von Siltuximab wird als gering bewertet.
  • In Bezug auf den Endpunkt Lebensqualität ergibt sich ein geringer Zusatznutzen hinsichtlich der Verbesserung der psychischen Lebensqualität.
• Nebenwirkungen
  • Die mediane Behandlungsdauer während der verblindeten Phase der Studie lag bei 152 Tagen in der Placebo-Gruppe und bei 375 Tagen in der Siltuximab-Gruppe.
  • Der Anteil an Patienten mit mindestens einem UE beträgt im Siltuximab-Arm 100 % und 96,2 % im Placebo-Arm. Die am häufigsten berichteten UE in der Siltuximab-Gruppe waren Pruritus (42 %), Infektionen der oberen Atemwege (36 %), makulopapulöser Hautausschlag und Fatigue (jeweils 34 %) und periphere Ödeme (32 %).
  • Die Anzahl der Patienten mit mindestens einem UE des CTCAE-Grades 3 oder höher, lag bei 54 % im Placebo-Arm und bei 47 % im Siltuximab-Arm.
  • Schwerwiegende UE (SUE) traten bei 19 % der Patienten im Placebo-Arm und bei 23 % der Patienten im Siltuximab-Arm auf.
  • Die Post-hoc-Analyse der Ergebnisse der verschiedenen Sicherheitsendpunkte ergab keinen Behandlungsunterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • UE von besonderem Interesse sind Infusionsreaktionen aufgrund der Studienmedikation, Infektionen, Thrombozytopenie und Neutropenie. Hier liegt ein numerischer Nachteil von Siltuximab vor. Für Infektionen und parasitäre Erkrankungen ist der Behandlungsunterschied statistisch signifikant (RR: 1,91; 95 % KI: [1,09; 3,35] p = 0,024).
  • Hinsichtlich der Bewertung der Ergebnisse in Bezug auf die Nebenwirkungen bestehen einerseits Unsicherheiten vor dem Hintergrund der Doppelerfassung von Ergebnissen sowohl bei Morbiditätsendpunkten als auch bei Sicherheitsendpunkten, da potentiell in großem Umfang auch Symptome der Erkrankung, die in die Wirksamkeitsendpunkte („dauerhaftes Ansprechen von Tumor und Symptomen“ sowie „dauerhaftes Abklingen von Symptomen“) eingehen, als UE erfasst wurden. Andererseits ist aufgrund der unterschiedlichen medianen Behandlungsdauer und der damit verbundenen längeren Dauer der Exposition der Studienmedikation in der Siltuximab-Gruppe von einer Verzerrung der Ergebnisse auszugehen.
  • Zusammengenommen kann hinsichtlich der Nebenwirkungen aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.