Sepiapterin (1) – Sephience®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie PTC923-MD-004-PKU (kurz 004) handelt es sich um eine einarmige Langzeitextensionsstudie (LTE) zur Wirksamkeit und Sicherheit von Sepiapterin.

Erwachsene und pädiatrische Personen mit Phenylketonurie-assoziierter Hyperphenylalaninämie

• Für Erwachsene und pädiatrische Personen mit Phenylketonurie-assoziierter Hyperphenylalaninämie (HPA) liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Der G-BA stuft somit das Ausmaß des Zusatznutzens von Sepiapterin zur Behandlung von Erwachsenen und pädiatrischen Personen mit Phenylketonurie-assoziierter Hyperphenylalaninämie als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Für die Aussagekraft der Nachweise ergibt sich ein „Anhaltspunkt“.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden im Rahmen der Sicherheitserfassung dokumentiert. Im Verlauf der RCT-Phase der Studien APHENITY und AMPLIPHY sind keine Todesfälle aufgetreten.
• Morbidität - Phenylalanin(Phe)-Konzentration im Blut
  • Im vorliegenden Anwendungsgebiet handelt es sich bei der Phe-Konzentration im Blut um einen klinisch relevanten Parameter, der zur Diagnose und zur Therapiesteuerung herangezogen wird.
  • In der „European guidelines on diagnosis and treatment of phenylketonuria“ wird bei Kindern bis 12 Jahre ein therapeutischer Zielbereich für Phenylalanin (Phe) im Blut zwischen 120 µmol/l und 360 µmol/l empfohlen. Für Personen > 12 Jahren mit PKU liegt der Zielbereich zwischen 120 und 600 µmol/l.
  • Auch unter Berücksichtigung der patientenindividuell variablen klinischen Ausprägung und der limitierten Evidenz für den Grenzwert bei Erwachsenen, stellt die Senkung der Phe-Konzentration im Blut unterhalb der Grenzwerte im vorliegenden Anwendungsgebiet ein klinisches Ziel bei der Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Phenylketonurie dar.
  • Darüberhinausgehend ist die Bedeutung einer bestimmten Veränderung der Phe-Konzentration im Blut auf die patientenindividuell ausgeprägte Symptomatik jedoch unklar. Der Endpunkt wird daher nicht für die Quantifizierung des Zusatznutzens herangezogen, sondern ergänzend im Beschluss dargestellt.
  • Bei den kontinuierlichen Auswertungen zur Änderung des Phe-Wertes zu Woche 5/6 (APHENITY, Studienabschnitt 2) bzw. zu Woche 3/4 (AMPLIPHY; Studienabschnitt 2) zeigte sich in beiden Studien eine deutliche Verringerung des Phe-Wertes im Sepiapterin-Arm gegenüber Baseline. Sowohl im Vergleich zu Placebo (APHENITY) als auch im Vergleich zu Sapropterin (AMPLIPHY) lag jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied vor.
• Morbidität - Geschätzte tägliche Aufnahme von Phenylalanin
  • Die langfristige Einhaltung einer strengen Phenylalanin-beschränkten Diät unter Aufnahme synthetischer Aminosäuremischungen (um einer Unterernährung vorzubeugen) stellt derzeit die tragende Säule der Therapie der Phenylketonurie dar. Die Senkung der Phenylalaninwerte unterhalb der Grenzwerte bei gleichzeitiger normalisierter natürlicher Proteinzufuhr kann daher im vorliegenden Anwendungsgebiet als Therapieziel angesehen werden.
  • Da jedoch gemäß Studienprotokoll die jeweilige Proteinaufnahme der Studienteilnehmenden während der gesamten Studiendauer möglichst stabil gehalten werden sollte, lässt der Endpunkt keine Aussage darüber zu, ob Sepiapterin eine normale bzw. verbesserte natürliche Proteinzufuhr bei gleichzeitiger Senkung der Phe-Konzentration im Blut ermöglicht.
  • Die Daten des Endpunktes „Geschätzte tägliche Aufnahme von Phenylalanin“ werden somit aufgrund der fehlenden Aussagekraft nicht dargestellt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In der Studie AMPLIPHY wurde die gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels des Phenylketonuria Quality of Life (PKU-QoL)-Fragebogens erhoben. Der pharmazeutische Unternehmer hat jedoch zu diesem Endpunkt keine Daten vorgelegt, da die Studienergebnisse aufgrund der geringen Rücklaufquote nicht zur Bewertung des Zusatznutzens geeignet sind.
• Nebenwirkungen
  • In beiden Studien traten weder schwerwiegende unerwünschten Ereignisse (UE), noch UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, in Studienabschnitt Teil 2 auf. Schwere UE traten in der Studie APHENITY keine auf und in der Studie AMPLIPHY bei weniger als 5 % der Patientinnen und Patienten.
• Gesamtbewertung
  • Die vorliegende Bewertung basiert auf den Ergebnissen der Studie APHENITY (Studie 003) und der Studie AMPLIPHY (Studie 301). Beide Studien setzen sich jeweils aus zwei Studienabschnitten zusammen. In Studienabschnitt 1 wurden alle eingeschlossenen Personen auf ein Ansprechen auf den Wirkstoff Sepiapterin untersucht. In den Studienabschnitt 2 wurden jeweils nur die Personen aufgenommen, die ein Ansprechen auf den Wirkstoff Sepiapterin gezeigt haben.
  • Bei der Bewertung der vorliegenden Studiendaten wird es als kritisch erachtet, dass ausschließlich jene Patientinnen und Patienten untersucht wurden, die bereits ein Ansprechen auf eine Behandlung mit dem Wirkstoff Sepiapterin gezeigt haben. Aufgrund dieser Einschränkung des Studienkollektivs auf Sepiapterin-Responder wird die Ergebnissicherheit erheblich eingeschränkt. Darüber hinaus ergeben sich Limitationen durch die kurzen Beobachtungszeiträume der vergleichenden Studienphasen mit 6 Wochen, wovon nur 2 Wochen Sepiapterin zulassungskonform dosiert wurde, (APHENITY) bzw. 4 Wochen (AMPLIPHY).
  • Für den Endpunkt Phenylalanin-Konzentration im Blut zeigt sich sowohl im Vergleich zu Placebo (APHENITY) als auch im Vergleich zu Sapropterin (AMPLIPHY) jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Sepiapterin. Der Laborparameter hat eine klinische Relevanz bei der Diagnose und Verlaufskontrolle der Erkrankung, die darüber hinaus gehende Bedeutung einer bestimmten Veränderung der Phenylalanin-Konzentration im Blut auf die patientenindividuell ausgeprägte Symptomatik ist jedoch unklar.
  • Insgesamt sind die vorliegenden Daten aufgrund der genannten Limitationen nicht bewertbar und somit nicht geeignet, das Ausmaß des Zusatznutzens zu quantifizieren.