- Klinische Studien
- Die Studie KONFIDENT wurde als multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einem dreifachen Cross-over-Design im Zeitraum Februar 2022 bis Dezember 2023 durchgeführt. Verglichen wurde die Gabe von 300 mg und 600 mg Sebetralstat gegenüber Placebo bei der Behandlung von akuten HAE-Attacken bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einer akuten Attacke des hereditären Angioödems
- Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
- Aufgrund des Cross-over-Designs der Studie KONFIDENT sowie methodischer Limitationen bei der Durchführung und Auswertung der Studie ergeben sich wesentliche Unsicherheiten, die die Aussagekraft der Nachweise insgesamt einschränken.
- Hinsichtlich der Aussagesicherheit wird aufgrund des hohen Verzerrungspotenzials und weiterer Limitationen von einem „Anhaltspunkt“ ausgegangen.
- Mortalität
- Todesfälle wurden im Rahmen der Sicherheitserfassung über die gesamte Studiendauer dokumentiert. In der Studie KONFIDENT sind keine Todesfälle aufgetreten.
- Die Studie KONFIDENT ist aufgrund des vorliegenden Studiendesigns nicht geeignet, Endpunkte der Kategorie Mortalität zu untersuchen.
- Morbidität - Patient Global Impression of Change (PGI-C)
- Für den Endpunkt bestätigte Symptomverbesserung, erhoben mittels PGI-C innerhalb vier Stunden, zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Sebetralstat gegenüber Placebo.
- Morbidität - Patient Global Impression of Severity (PGI-S)
- Für den Endpunkt Verringerung der Attackenschwere, erhoben mittels PGI-S innerhalb vier Stunden, zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Sebetralstat gegenüber Placebo.
- Morbidität - HAE-Symptome: Abdominale Schmerzen, Hautschmerzen, Hautschwellungen
- Für den Endpunkt HAE-Symptome, abdominale Schmerzen, Hautschmerzen und Hautschwellungen, erhoben mittels visueller Analogskala innerhalb vier Stunden, zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied von Sebetralstat gegenüber Placebo.
- Morbidität - General Anxiety – Numerical Rating Scale (GA-NRS)
- Dieses Vorgehen verstößt gegen das ITT-Prinzip. Dieser Endpunkt wird daher nicht für die Nutzenbewertung berücksichtigt.
- Lebensqualität
- In der Studie KONFIDENT wurden keine Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität erhoben.
- Nebenwirkungen
- Bei 17 HAE-Attacken unter Sebetralstat-Behandlung und 17 HAE-Attacken unter Placebo trat jeweils mindestens ein UE auf. Bei insgesamt einer Person im Sebetralstat-Arm trat ein schweres UE sowie ein SUE auf. Keine Person brach die Studie aufgrund eines UE ab.
- Insgesamt wurden keine Auswertungen zu den Sicherheitsendpunkten eingereicht, die sowohl die Verbundenheit der Daten adäquat berücksichtigen, als auch das 2x2-Cross-over-Design auf Personenebene einbeziehen.
- Zudem liegen keine Angaben über die mediane Beobachtungsdauer der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten vor.
- Weitere Unsicherheiten ergeben sich durch die Art der Erhebung der Sicherheitsendpunkte, die an eine stattgefundene HAE-Attacke gekoppelt war. Aufgrund dessen kann eine fehlende Berichterstattung von Beobachtungszeiten bei Personen ohne qualifizierende Attacken nicht sicher ausgeschlossen werden.
- Darüber hinaus ist festzustellen, dass die vorzeitige Beendigung der Studie von der Zulassungsbehörde (EMA) kritisch angemerkt wurde. Dadurch wurden von den zunächst vorgesehenen 84 Personen lediglich 68 Patientinnen und Patienten mit allen zugewiesenen Prüfpräparaten behandelt.
- Darüber hinaus war aufgrund des Cross-over-Studiendesigns und wegen der geringen Anzahl an aufgetretenen HAE-Attacken sowie der zu kurzen Expositionsdauer gegenüber Sebetralstat eine lange Beobachtungsdauer der Patientinnen und Patienten unter der zulassungskonformen Sebetralstat-Dosierung nicht möglich.
- Insgesamt lassen sich die Sicherheitsendpunkte auf Basis der vorliegenden Unterlagen aufgrund der genannten Unsicherheiten nicht abschließend beurteilen.
- Gesamtbewertung
- In der Studie KONFIDENT traten keine Todesfälle auf.
- In der Endpunktkategorie Morbidität wurden die Endpunkte Symptomverbesserung (PGI-C), Verringerung der Attackenschwere (PGI-S) und die HAE-Symptome (VAS) abdominale Schmerzen, Hautschmerzen und Hautschwellungen zur Quantifizierung des Zusatznutzens herangezogen. Für die Endpunkte Symptomverbesserung und Verringerung der Attackenschwere zeigt sich jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Sebetralstat gegenüber Placebo. Für die genannten HAE-Symptome zeigt sich hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Sebetralstat und Placebo.
- Endpunkte der Kategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität wurden in der Studie nicht erhoben.
- Die Sicherheitsendpunkte wurden in der Studie KONFIDENT auf der Ebene der mit der Studienmedikation behandelten HAE-Attacken erhoben und nicht auf Basis der randomisierten Patientinnen und Patienten. Es liegen keine Angaben über die genaue Beobachtungszeit der behandelten Personen vor. Durch diese Art der Erhebung kann eine fehlende Berichterstattung von UE zu unterschiedlichen Beobachtungszeiten nicht sicher ausgeschlossen werden. Zudem wurden die zu kurze Expositionsdauer gegenüber Sebetralstat und die geringe Anzahl an behandelten Attacken, die infolge der vorzeitigen Beendigung der Studie resultierten, von der Zulassungsbehörde kritisiert. Das Vorgehen in der Studie führte dazu, dass die Patientinnen und Patienten unter der Behandlung mit Sebetralstat nicht ausreichend lange beobachtet werden konnten. Aus diesem Grund lassen sich die Sicherheitsendpunkte auf Basis der Studie KONFIDENT nicht abschließend beurteilen.
- In der Gesamtbetrachtung liegen aufgrund des Designs der Studie nur für eine Teilpopulation der eingeschlossenen Personen in der Endpunktkategorie Morbidität relevante Ergebnisse zum Zusatznutzen von Sebetralstat vor. Hier zeigt sich für die Endpunkte Symptomverbesserung (PGI-C) und Verringerung der Attackenschwere (PGI-S) jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil von Sebetralstat gegenüber Placebo. Da jedoch in den anderen Endpunktkategorien Mortalität, Lebensqualität und Nebenwirkungen entweder keine Endpunkte erhoben wurden, oder aufgrund der Art der Erhebung und Auswertung keine abschließende Bewertung möglich ist, sind die vorgelegten Daten insgesamt nicht geeignet, um das Ausmaß des Zusatznutzens zu quantifizieren.
- Für Sebetralstat zur symptomatischen Behandlung von akuten HAE-Attacken wird ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
