Safinamid (1) – Xadago®

• Klinische Studien
  • Es handelt sich hierbei um randomisierte, placebo-kontrollierte, doppelblinde Studien mit erwachsenen Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit und motorischen Fluktuationen, die bereits mit einer stabilen Levodopa-Dosis behandelt wurden.
  • Die Studie SETTLE umfasste 2 Behandlungsarme, Safinamid und Placebo, in die insgesamt 549 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden.
  • Bei den für den indirekten Vergleich eingeschlossenen Studien CSG, NSG, PSG und UK-IESG handelt es sich um randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Studien, in die Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit unter einer stabilen Levodopa-Dosis eingeschlossen waren.

Behandlung der idiopathischen Parkinson-Krankheit im mittleren bis späten Krankheitsstadium als Zusatztherapie bei Patienten mit Fluktuationen, die unter einer stabilen Dosierung von L-Dopa, alleine oder in Kombination mit weiteren Parkinsonmedikamenten, stehen

• Für die Behandlung der idiopathischen Parkinson Krankheit im mittleren bis späten Krankheitsstadium als Zusatztherapie bei Patienten mit Fluktuationen, die unter einer stabilen Dosierung von L-Dopa, alleine oder in Kombination mit weiteren Parkinsonmedikamenten, stehen, ist der Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Mortalität
  • In der Studie 016 traten unter Safinamid fünf Todesfälle und unter Placebo-Seite zwei Todesfälle auf. In der SETTLE-Studie traten unter Safinamid ein und unter Placebo zwei Todesfälle auf. Da aber in den Entacapon-Studien keine Todesfälle auftraten bzw. keine berichtet wurden, lässt sich aufgrund der fehlenden Angaben kein indirekter Vergleich berechnen.
  • Ein Zusatznutzen ist für Safinamid in der Kategorie Mortalität daher nicht belegt.
• Morbidität - „on“ - Zeit und „off“ - Zeit
  • Eine „off”-Phase ist charakterisiert durch schlechte Beweglichkeit, Muskelsteifigkeit und/oder Tremor, wohingegen der Patient in einer „on”-Phase wenig oder gar keine Parkinsonsymptome aufweist.
  • In den Safinamid-Studien wurden die Veränderungen der „on“-Zeit basierend auf den Tagebuchaufzeichnungen unter gleichzeitiger Berücksichtigung von Dyskinesien erhoben, also als „on“-Phasen ohne Dyskinesien oder mit nicht beeinträchtigenden Dyskinesien. Für die Entacapon–Studien lagen derartige Informationen nicht vor, weshalb in die Auswertung jegliche ”on”-Phasen eingeflossen sind, ungeachtet dessen, ob Dyskinesien auftraten.
  • Aufgrund der fehlenden Informationen zu Dyskinesien für die Entacapon-Studien ist unklar, inwieweit Veränderungen der „on“ - „off“- Zeit mit beeinträchtigenden Dyskinesien einhergeht.
  • Der indirekte Vergleich zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen den Entacapon- und Safinamid-Gruppen.
• Morbidität - Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS)
  • Zur Beurteilung des parkinsonspezifischen (Langzeit-)Krankheitsverlaufs steht die Unified Parkinson’s Disease Rating Scale zur Verfügung. Dabei werden in der UPDRS Teil I Kognitive Funktionen, Verhalten und Stimmung, in der UPDRS Teil II Aktivitäten des täglichen Lebens, in der UPDRS Teil III Motorik und in der UPDRS Teil IV Komplikationen während der Behandlung beurteilt.
  • Da die UPDRS Teil IV in den Entacapon-Studien nicht erhoben wurde, war ein indirekter Vergleich von Safinamid vs. Entacapon für diesen Endpunkt nicht durchführbar.
  • Für keine der Einzelskalen der Teile I - III der UPDRS zeigten sich im indirekten Vergleich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Gesamtscore der Teile I bis III wurden die Entacapon-Studien einzeln gegenüber den Safinamid-Studien untersucht, da sich auf der Entacapon-Seite Heterogenität zwischen den einzelnen Studien zeigte. Diese Auswertungen ergaben ebenfalls keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • In den standardisierten Mittelwertvergleichen zeigen sich jedoch relativ große Konfidenzintervalle und die Relevanzschwelle von 0,2 wird überschritten. Die Effektschätzer deuten zudem eher auf eine Unterlegenheit von Safinamid gegenüber Entacapon hin, so dass insgesamt eine Unterlegenheit von Safinamid gegenüber Entacapon nicht sicher ausgeschlossen werden kann.
  • Da im indirekten Vergleich für keinen Endpunkt in der Kategorie Morbidität ein signifikanter Unterschied zwischen den Entacapon- und Safinamid-Gruppen gezeigt wurde, ist ein Zusatznutzen von Safinamid gegenüber Entacapon damit für die Endpunktkategorie Morbidität nicht belegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität lagen für einen indirekten Vergleich keine verwertbaren Daten vor.
  • Ein Zusatznutzen von Safinamid gegenüber Entacapon ist damit für die Endpunktkategorie Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
  • Es liegen keine für einen indirekten Vergleich verwertbare Daten vor, aus denen sich Aussagen zu einem Zusatznutzen ableiten lassen.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau traten in der Endpunktkategorie nicht schwerwiegende / nicht schwere Nebenwirkungen unter Safinamid statistisch signifikant weniger Diarrhoen auf als unter dem COMT-Hemmer Entacapon.
  • Da zudem für die Entacapon-Seite keine umfassenden und vollständigen Informationen zu allen unerwünschten Ereignissen, insbesondere den für den MAO-B-Hemmer Safinamid spezifischen Ereignissen vorliegen, sind die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen potentiell verzerrt und nur eingeschränkt interpretierbar.
  • Da durch die begrenzt zur Verfügung stehenden Informationen auf der Entacapon-Seite eine Auswahl der zur Nutzenbewertung herangezogenen Nebenwirkungen getroffen wurde, ist nicht beurteilbar, wie sich das Nebenwirkungsprofil von Safinamid gegenüber Entacapon bei den nicht berichteten Nebenwirkungen dargestellt hätte.
  • Aufgrund dieser Unsicherheiten ist die Interpretierbarkeit der Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen beeinträchtigt und es lassen sich aus den vorliegenden Auswertungen keine validen Aussagen zum Zusatznutzen treffen, sodass weder ein Vorteil noch ein Nachteil von Safinamid gegenüber Entacapon ableitbar ist.
• Fazit
  • Es lässt sich nicht abschließend beurteilen, inwieweit dadurch die Interpretierbarkeit anderer Endpunkte beeinträchtigt ist. Zudem liegen für die Morbiditätsendpunkte „on-“ und „off“- Zeiten, sowie den UPDRS keine positiven Effekte vor. Für die mittels UPDRS erhobenen Endpunkte lässt sich zudem die Unterlegenheit von Safinamid gegenüber Entacapon nicht sicher ausschließen.
  • Unter Berücksichtigung der fehlenden Informationen zu einem relevanten Anteil anderer Nebenwirkungen lässt sich aus den positiven Ergebnissen von Safinamid bei den nicht schwerwiegenden Nebenwirkungen (Diarrhoen) keine abschließende Aussage zu den Nebenwirkungen insgesamt treffen. Daten zur Lebensqualität liegen nicht vor.
  • So lässt sich in Anbetracht der vorliegenden Daten bzw. der partiell eingeschränkten Aussagekraft vorliegender Daten und der fehlenden Daten zu patientenrelevanten Endpunkten insgesamt kein Zusatznutzen für Safinamid feststellen.
  • In der Zusammenschau der vorliegenden Ergebnisse zu allen Endpunkten und unter Berücksichtigung der Unsicherheiten des indirekten Vergleichs ist daher für Safinamid gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Entacapon) bei Patienten mit idiopathischer Parkinson-Krankheit (PK) als Zusatztherapie zu einer stabilen Dosis Levodopa (L-Dopa) (als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Parkinson-Arzneimitteln) bei Patienten im mittleren bis Spätstadium mit Fluktuationen ein Zusatznutzen nicht belegt.