Rozanolixizumab (1) – Rystiggo®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Studie MG0003 vor. Dabei handelt es sich um eine drei-armige doppelblinde, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, in der Rozanolixizumab gegenüber Placebo zusätzlich zur Standardtherapie bei Erwachsenen mit Anti-AChR- und Anti-MuSK-Antikörper-positiver gMG über einen Behandlungszyklus verglichen wurde.

a) Erwachsene mit Anti-AChR-Antikörper-positiver generalisierter Myasthenia gravis, die für eine Zusatzbehandlung zu einer Standardbehandlung in Frage kommen

• Für a) Erwachsene mit Anti-AChR-Antikörper-positiver generalisierter Myasthenia gravis, die für eine Zusatzbehandlung zu einer Standardbehandlung in Frage kommen, liegt für Rozanolixizumab ein Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen vor.
• Mortalität
  • Die Anzahl der verstorbenen Patientinnen und Patienten wurde im Rahmen der Sicherheitserfassung erhoben. Im Studienverlauf traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Krankheitsspezifische Symptomatik mittels Myasthenia Gravis – Activities of Daily Living (MG-ADL)
  • ln der post hoc durchgeführten Responderanalyse mit einer Responderschwelle von 15 % (Verbesserung ≥ 4 Punkte) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Rozanolixizumab gegenüber Placebo zum Ende des 6-wöchigen Behandlungszyklus.
  • Das Regressionsmodell konnte jedoch unter Einbezug der kontinuierlich skalierten Baseline-Werte nicht konvergieren, daher konnten in der vorliegenden Auswertung die Baseline-Werte nicht vollumfänglich einbezogen werden.
• Morbidität - Krankheitsspezifische Symptomatik mittels Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)
  • Der pharmazeutische Unternehmer schätzt den QMG als nicht bewertungsrelevant ein und legt keine post hoc durchgeführten Responderanalysen mit einer Responderschwelle von 15 % vor. Die vorliegenden Ergebnisse der kontinuierlichen Auswertungen des QMG zeigen zwar einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Rozanolixizumab, jedoch kann die klinische Relevanz auf Basis der verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden.
  • Auch unter Berücksichtigung, dass weitere aussagekräftigere Auswertungen zur krankheitsspezifischen Symptomatik vorliegen, wird in der Gesamtschau der Endpunkt nicht für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen.
• Morbidität - Krankheitsspezifische Symptomatik mittels Myasthenia Gravis Symptoms Patient Reported Outcome (MG Symptoms PRO)
  • ln den im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens nachgereichten post hoc durchgeführten Responderanalysen mit einer Responderschwelle von 15 % (Verbesserung ≥ 15 Punkte für die jeweilige Domäne) und Einbezug der Baseline-Werte zeigte sich in den Domänen „Muskelschwäche/Muskelmüdigkeit“, „Okulare Symptome“ und „Bulbäre Symptome“ jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Rozanolixizumab gegenüber Placebo zum Ende des 6-wöchigen Behandlungszyklus.
  • In der Domäne „Physische Müdigkeit“ lag kein statistisch signifikanter Unterschied vor.
  • In der MG Symptoms PRO Domäne „Respiratorische Symptome“ konnte das Regressionsmodell (sowohl dichotom als auch kontinuierlich skaliert) unter Einbezug der Baseline-Werte als Variable nicht konvergieren.
  • Das Regressionsmodell zur Berechnung der Responderanalyse der Domäne „Muskelschwäche/Muskelmüdigkeit“ konnte unter Verwendung der kontinuierlichen skalierten Baseline-Werte nicht konvergieren, so dass in der vorliegenden Auswertung die Baseline-Werte nicht vollumfänglich einbezogen wurden.
• Morbidität - Allgemeiner Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • In den vom pharmazeutischen Unternehmer post hoc durchgeführten Responderanalysen mit einer klinischen Relevanzschwelle von 15 % zeigt sich für diesen Endpunkt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Rozanolixizumab und Placebo zum Ende der 6-wöchigen Behandlungsphase.
  • Das Regressionsmodell konnte jedoch unter Einbezug der kontinuierlich skalierten Baseline-Werte nicht konvergieren, daher konnten in der vorliegenden Auswertung die Baseline-Werte nicht vollumfänglich einbezogen werden.
• Auswertungen zum Ende der Nachbeobachtungsphase (Tag 99)
  • Für die Studiendaten erhoben zum Ende der Nachbeobachtungsphase (Tag 99) wurden im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens keine Auswertungen vorgelegt, in denen die Baseline-Werte des jeweiligen Instruments in der Durchführung der (stratifizierten) logistischen Regression als Variable berücksichtigt wurden.
  • Die Auswertungen ohne Einbezug der Baseline-Werte als Variable zeigen für den MG-ADL und die verschiedenen Domänen des MG Symptoms PRO zum Behandlungsende keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Lebensqualität
  • ln der post hoc durchgeführten Responderanalyse mit einer Responderschwelle von 15 % (Verbesserung ≥ 5 Punkte) zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Rozanolixizumab gegenüber Placebo zum Ende des 6-wöchigen Behandlungszyklus.
  • Zum Ende der Nachbeobachtungsphase (Tag 99) lag entsprechend der Auswertung ohne Einbezug der Baseline-Werte kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen vor.
• Nebenwirkungen
  • Es wurden für die Auswertungen der Endpunkte der Kategorie „Nebenwirkungen“ unerwünschte Ereignisse (UE) berücksichtigt, die ab der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum Ende der Beobachtungsphase (Tag 99) aufgetreten sind.
  • Für die Gesamtraten der schwerwiegenden UE (SUE), schweren UE sowie UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, zeigten sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Mortalität traten keine Todesfälle auf.
  • In der Kategorie Morbidität zeigen sich Vorteile für Rozanolixizumab gegenüber Placebo in der krankheitsspezifischen Symptomatik, das heißt im MG-ADL sowie in den Domänen „Muskelschwäche/Muskelmüdigkeit“, „Okulare Symptome“ und „Bulbäre Symptome“ des MG Symptoms PRO in den Responderanalysen zu Tag 43. Aus der Domäne „Physische Müdigkeit“ sowie dem EQ-5D VAS lassen sich weder Vor- noch Nachteile von Rozanolixizumab gegenüber Placebo zum Behandlungsende an Tag 43 ableiten. Zur Domäne „Respiratorische Symptome“ des MG Symptoms PRO liegen keine bewertbaren Daten vor.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität ergibt sich auf Basis des MG-QoL15r ein Vorteil für Rozanolixizumab gegenüber Placebo zum Ende des Behandlungszyklus.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen lässt sich für Rozanolixizumab weder ein Vor- noch ein Nachteil gegenüber Placebo, jeweils in Kombination mit der Standardtherapie, feststellen.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse lässt sich für Rozanolixizumab auf Basis der positiven Effekte in Endpunkten zur Morbidität – d.h. zur krankheitsspezifischen Symptomatik (MG-ADL, Domänen „Muskelschwäche/Muskelmüdigkeit“, „Okulare Symptome“ und „Bulbäre Symptome“ des MG Symptoms PRO) – und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ein Zusatznutzen ableiten, der in seinem Ausmaß als beträchtlich beurteilt wird.

b) Erwachsene mit Anti-MuSK-Antikörper-positiver generalisierter Myasthenia gravis, die für eine Zusatzbehandlung zu einer Standardbehandlung in Frage kommen

• Für b) Erwachsene mit Anti-MuSK-Antikörper-positiver generalisierter Myasthenia gravis, die für eine Zusatzbehandlung zu einer Standardbehandlung in Frage kommen, liegt für Rozanolixizumab ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • Es traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität
  • Für die allgemeinen Ausführungen zu den verschiedenen Messinstrumenten wird auf die Angaben bei Patientengruppe a) verwiesen.
• Morbidität - MG-ADL
  • Zum Ende des 6-w Responderschwelle statistisch signifika
• Morbidität - MG Symptoms PRO
  • ln den post hoc du (Verbesserung ≥ 1 Domänen des MG Rozanolixizumab u
• Morbidität - QMG
  • Auch für die Patien der pharmazeutis Responderschwelle kontinuierlichen A statistischen Signifi Effekts ist daher au
• Lebensqualität
  • Zum Ende des 6-w Responderschwelle signifikanter Unter
• Gesamtbewertung
  • In der Studie MG0003 ereigneten sich keine Todesfälle. Ebenso traten innerhalb der Anti-MuSK-Antikörper-positiven Patientengruppe keine schweren oder schwerwiegenden UEs oder UEs auf, die zu einem Studienabbruch geführt haben. Es lassen sich somit aus den Daten zur Mortalität und Nebenwirkungen keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
  • Sowohl für die Endpunkte zur krankheitsspezifischen Symptomatik (MG-ADL, MG Symptoms PRO) und zum Gesundheitszustand als auch zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (MG-QoL15r) zeigen sich weder Vor- noch Nachteile mit Rozanolixizumab gegenüber Placebo zum Ende des 6-wöchigen Behandlungszyklus. Eine Quantifizierung des Zusatznutzens ist auf Basis der Daten zu den Endpunktkategorien Morbidität und Lebensqualität somit nicht möglich.
  • In der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Rozanolixizumab zur Behandlung Erwachsener mit gMG, die Anti-MuSK-Antikörper-positiv sind auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 8 S. 1, 2 i.V.m. § 5 Absatz 7 Satz 1 Nummer 4 AM-NutzenV als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Aussagekraft der Nachweise
  • Das Verzerrungspotential der Studie MG0003 wird für die Teilpopulation mit MuSK-positiven Antikörperstatus als hoch erachtet. Diese Einschätzung basiert vor allem auf der sehr geringen Fallzahl.
  • Zudem sind die verschiedenen Auswertungsstrategien bezüglich Zuordnung des Antikörperstatus undurchsichtig. Eine ergebnisgesteuerte Berichterstattung ist daher insgesamt nicht auszuschließen.
  • Darüber hinaus sind aufgrund der kurzen Behandlungs- und Nachbeobachtungsdauer– auch unter Berücksichtigung des fluktuierenden Verlaufs der Erkrankung – keine Aussagen zu längerfristigen Effekten möglich.
  • In der Gesamtschau resultiert aus den genannten Unsicherheiten bezüglich der Aussagekraft der Nachweise ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen.