Rolapitant (1) – Varuby®

• Klinische Studien
  • Für die Gruppe der Patienten mit hoch emetogener antineoplastischer Chemotherapie zieht der pharmazeutische Unternehmer für den Nachweis des Zusatznutzens die Ergebnisse der Studien TS-P04832 und TS-P04833 sowie einer Teilpopulation der Studie TS-P04834 heran. Es handelt sich jeweils um randomisierte, doppelblinde und multizentrische Studien.
  • Für die Gruppe der Patienten mit mäßig emetogener antineoplastischer Chemotherapie zieht der pharmazeutische Unternehmer für den Nachweis des Zusatznutzens die Ergebnisse einer Teilpopulation der Studie TS-P04834 heran. Hierbei handelt es sich um eine randomisierte, kontrollierte und doppelblinde Studie, die an 175 Zentren in Europa, Asien, Mittel- und Südamerika, Südafrika und in den USA durchgeführt wurde.

a) Patienten mit einer hoch emetogenen antineoplastischen Chemotherapie

• Ein Zusatznutzen von Rolapitant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist nicht belegt.
• Zusammenfassend liegen für den Vergleich von Rolapitant gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie keine relevanten Daten vor. Für Patienten mit einer hoch emetogenen Chemotherapie kann daher kein Zusatznutzen abgeleitet werden.

b) Patienten mit einer mäßig emetogenen antineoplastischen Chemotherapie

• Ein Zusatznutzen von Rolapitant ist weder für Patienten ohne Carboplatin-haltige Chemotherapie (gegenüber der Kombination Granisetron plus Dexamethason) noch für Patienten mit Carboplatin-haltiger Chemotherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie belegt.
• Insgesamt kann auf Grundlage der Daten kein Zusatznutzen von Rolapitant für Patienten mit mäßig emetogener, nicht-Carboplatin-haltiger Chemotherapie abgeleitet werden.
• Da für diese Patienten keine relevanten Daten vorliegen, kann für diese Teilpopulation ebenfalls kein Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Insgesamt ist ein Zusatznutzen von Rolapitant für Patienten mit mäßig emetogener Chemotherapie nicht belegt.
• Mortalität
  • Während der gesamten Studiendauer verstarben im Rolapitant-Arm 2 Patienten (1,5 %) und im Kontrollarm 1 Patient (1,0 %). Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität
  • Primärer Endpunkt der Studie war die Rate des vollständigen Ansprechens, wobei es sich um einen kombinierten Endpunkt aus Erbrechen und dem Einsatz von Notfallmedikation handelt. Da der Einsatz von Notfallmedikation indirekt die separat erfassten patientenrelevanten Endpunkte Übelkeit und Erbrechen abbildet, wird er nicht in die Auswertung einbezogen.
• Morbidität - Erbrechen
  • In der Auswertung der Zeit bis zum ersten Erbrechen über die gesamte Studiendauer findet sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen, wobei die genannten Unsicherheiten der verfügbaren Daten der Therapiezyklen 2 – 6 zu beachten sind.
  • Bei ausschließlicher Betrachtung des ersten Chemotherapiezyklus ergibt sich für die gesamte Behandlungsphase (umfasst die ersten 120 Stunden des Zyklus) im Endpunkt „kein Erbrechen“ ein signifikanter Unterschied zugunsten von Rolapitant mit einer absoluten Risikoreduktion von 14,5 % (p=0,014), der jedoch bei separater Betrachtung der akuten (0– 24 Stunden des Zyklus) und der verzögerten (25–120 Stunden) Phase nicht erkennbar ist, wodurch das Ergebnis schwer zu interpretieren ist.
  • Ergänzend sei angemerkt, dass sich in der Einzelauswertung der Zyklen 2 – 6 kein statistisch signifikanter Unterschied findet, sodass die Bedeutung des positiven Ergebnisses im ersten Zyklus auch dann noch fraglich bliebe, wenn diese Daten uneingeschränkt für die Bewertung des Zusatznutzens berücksichtigt werden könnten.
• Morbidität - Übelkeit
  • Der Endpunkt Übelkeit ist patientenrelevant und die Erhebung mittels visueller Analogskala (VAS) grundsätzlich adäquat. Es ist jedoch unklar, worauf der für die Operationalisierung der „bedeutenden Übelkeit“ gewählte Grenzwert von 25 mm beruht; Literatur zur Validierung wurde nicht vorgelegt. Für die Bewertung wird daher die Auswertung des Endpunkts „keine Übelkeit“ herangezogen. Die Definition als VAS-Wert < 5 mm wird herfür als adäquat angesehen.
  • Für diesen Endpunkt liegen keine Angaben über die gesamte Studiendauer, jedoch für die einzelnen Zyklen vor. Es ergeben sich keine signifikanten Unterschiede in der akuten, verzögerten oder gesamten Phase des ersten Zyklus zwischen den Studienarmen.
  • Selbst wenn die zur Verfügung stehenden Daten der Zyklen 2 – 6 uneingeschränkt berücksichtigt werden könnten, ergäbe sich kein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen, da sich auch hier kein signifikanter Unterschied zeigt.
• Lebensqualität
  • In der Studie TS-P04834 wurde der Fragebogen FLIE (Functional Living Index – Emesis) eingesetzt. Die Validität des Instruments, die gesundheitsbezogene Lebensqualität abzubilden, konnte nicht belegt werden. Es liegen somit keine relevanten Daten zur Bewertung des Zusatznutzens vor.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte der unerwünschten Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, schwere unerwünschte Ereignisse von CTCAE-Grad ≥ 3 sowie Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen liegen jeweils Daten zum ersten Chemotherapiezyklus vor. In keinem der Endpunkte ist ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen erkennbar.
  • Die ergänzende Auswertung über die gesamte Studiendauer zeigt ebenfalls keine signifikanten Unterschiede. Es ergeben sich insgesamt keine Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen von Rolapitant im Bereich der Nebenwirkungen.
• Gesamtbewertung
  • Aufgrund der im Rahmen der Studie TS-P04834 nicht erfassten Therapieabbruchgründe nach dem ersten Chemotherapiezykus liegen aussagekräftige Daten nur für den ersten Zyklus vor. Für die Bewertung des Zusatznutzens ist jedoch relevant, ob ein antiemetogener Effekt über mehrere Zyklen bestehen bleibt, da eine Chemotherapie in der Regel über mehrere Therapiezyklen erfolgt. Die alleinige Betrachtung des ersten Zyklus ist nicht ausreichend.
  • Die Relevanz eines signifikanten Vorteils von Rolapitant im Endpunkt „kein Erbrechen“ in der Gesamtphase des ersten Zyklus bleibt somit fraglich. Weitere signifikante Unterschiede zwischen den Studienarmen wurden nicht beobachtet. Die ergänzende Betrachtung der verfügbaren Daten zu den weiteren Zyklen ergibt darüber hinaus keine Hinweise auf besondere Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.