Ripretinib (1) – Qinlock®

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung liegen die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie INVICTUS zugrunde.
  • In der Studie wird Ripretinib in Kombination mit Best Supportive Care (BSC) gegenüber Placebo und BSC (im Folgenden: Ripretinib gegenüber Placebo) verglichen.

Erwachsene mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die zuvor eine Behandlung mit drei oder mehr Kinase-Hemmern, einschließlich Imatinib, erhalten haben

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie INVICTUS als Zeit zwischen Randomisierung und Tod jeglicher Ursache definiert.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ripretinib gegenüber Placebo.
  • Das Ausmaß der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben wird als eine sehr deutliche Verbesserung gewertet.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) stellt den primären Endpunkt der Studie INVICTUS dar. Es ist operationalisiert als Zeit (in Wochen) ab der Randomisierung bis zur ersten nachgewiesenen Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache.
  • Unter Ripretinib ist das PFS im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant verlängert.
• Lebensqualität
  • Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfolgt in der Studie INVICTUS anhand der Funktionsskalen und der Skala zum globalen Gesundheitsstatus (Gesamteinschätzung) des krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ-C30.
  • Bei der stratifizierten Analyse der Zeit bis zur ersten Verschlechterung um ≥ 10 Punkte zeigt sich für die Endpunkte kognitive Funktion, emotionale Funktion und soziale Funktion jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Hinsichtlich der Endpunkte körperliche Funktion und Rollenfunktion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Ripretinib gegenüber Placebo.
  • Für den Endpunkt globaler Gesundheitsstatus zeigt sich dagegen ein statisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Ripretinib gegenüber Placebo.
  • Aus diesem Grund wird aus dem Ergebnis zum globalen Gesundheitsstatus für die Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität keine Schlussfolgerungen abgeleitet.
  • Insgesamt zeigen sich für die Endpunktkategorie Lebensqualität zwei positive Effekte für Ripretinib für die Endpunkte körperliche Funktion und Rollenfunktion, denen unter Berücksichtigung des vorliegenden fortgeschrittenen Erkrankungs- und Behandlungsstadiums und der Größe der gezeigten Effekte trotz Unsicherheiten eine hohe Bedeutung beigemessen wird.
• Nebenwirkungen
  • Die Auswertung der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen basiert auf der doppelblinden Phase der Sicherheitspopulation.
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) wurden von nahezu allen Personen im Ripretinib-Arm (98,8 %) und im Placebo-Arm (97,7 %) berichtet.
  • Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) traten bei 55,3 % der Personen im Ripretinib-Arm und bei 51,2 % im Placebo-Arm auf.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) traten bei 34,1 % der Personen im Ripretinib-Arm, 44,2 % im Placebo-Arm auf.
  • UE, die zum Therapieabbruch führten, traten bei 7 Personen (8,2 %) im Ripretinib-Arm und 5 Personen (11,6 %) im Placebo-Arm auf.
  • Vom pharmazeutischen Unternehmer wurden im Dossier post-hoc berechnete Ereigniszeitanalysen dargelegt. Diese zeigen für die Endpunkte schwere UE und schwerwiegende UE jeweils einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Ripretinib im Vergleich zu Placebo.
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UE zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Vor dem Hintergrund unterschiedlicher Behandlungs- und Beobachtungszeiten zwischen den Studienarmen stellen Ereigniszeitanalysen grundsätzlich adäquate Auswertungen dar.
  • Aus diesen Gründen ergeben sich große Unsicherheiten in Bezug auf die Interpretation der Ergebnisse auf Basis der vorgelegten Auswertungen zu den UE.
  • Unter Berücksichtigung dessen, dass es sich vorliegend um den Vergleich einer aktiven, gegen den Tumor gerichteten Therapie im Vergleich zu Placebo handelt und angesichts weniger Patientinnen und Patienten, die die Therapie aufgrund von UE abgebrochen haben, wird insgesamt von einem Vorteil im therapeutischen Nutzen hinsichtlich der Nebenwirkungen von Ripretinib ausgegangen.
  • Eine Quantifizierung der vorliegenden Ergebnisse in der Endpunktkategorie Nebenwirkungen für das Ausmaß des Zusatznutzens ist vor diesem Hintergrund nicht möglich; die Ergebnisse sind nur eingeschränkt interpretierbar.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ripretinib in Kombination mit Best-Supportive Care (BSC) gegenüber Placebo in Kombination mit BSC. Das Ausmaß des Effektes wird als eine sehr deutliche Verbesserung gewertet.
  • In der Gesamtbetrachtung der Endpunktkategorie Morbidität zeigen sich bei der erhobenen Symptomatik weder Vor- noch Nachteile für Ripretinib gegenüber Placebo. Im Endpunkt Gesundheitszustand zeigt sich dagegen ein deutlicher Vorteil für die Behandlung mit Ripretinib.
  • Für die Endpunktkategorie Lebensqualität zeigen sich deutliche Vorteile in den Endpunkten körperliche Funktion und Rollenfunktion.
  • Unter Berücksichtigung des vorliegenden fortgeschrittenen Erkrankungs- und Behandlungsstadiums sowie der Größe dieser Effekte wird den Vorteilen bei der Morbidität und gesundheitsbezogenen Lebensqualität trotz vorliegender Unsicherheiten eine hohe Bedeutung beigemessen.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen ergeben sich große Unsicherheiten in Bezug auf die vorgelegten Auswertungen zu unerwünschten Ereignissen (UE). Angesichts des fortgeschrittenen Krankheitsstadiums ist davon auszugehen, dass in einem relevanten Umfang auch Progressionsereignisse oder Ereignisse, die der Symptomatik der Grunderkrankung entsprechen, in beiden Studienarmen erhoben worden und in die Auswertungen zu den UE eingegangen sind.
  • Unter Berücksichtigung dessen, dass es sich vorliegend um den Vergleich einer aktiven, gegen den Tumor gerichteten Therapie im Vergleich zu Placebo handelt und angesichts weniger Patientinnen und Patienten, die die Therapie aufgrund von UE abgebrochen haben, wird insgesamt von einem vorteilhaften Nebenwirkungsprofil von Ripretinib ausgegangen.
  • In der Gesamtbetrachtung kommt der G-BA zu dem Ergebnis, dass aufgrund des Ausmaßes der Verlängerung der Überlebensdauer und in Anbetracht der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenberichteten Endpunkten Gesundheitszustand, körperliche Funktion und Rollenfunktion sowie zu den Endpunkten schwere UEs und SUEs, die den Zusatznutzen insgesamt stützen, für Ripretinib eine bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens im Anwendungsgebiet festgestellt wird, insbesondere vor dem Hintergrund der fortgeschrittenen Therapielinie und der damit verbundenen ungünstigen Prognose der Patientinnen und Patienten.