RADAMTS13 (1) – Adzynma®

• Klinische Studien
  • Die Studie 281102 ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene, zweiphasige Cross-over-Studie, gefolgt von einer einarmigen Extensionsphase, die die Wirksamkeit und Sicherheit von rADAMTS13 als prophylaktische und bedarfsorientierte (On-Demand) Behandlung von Patientinnen und Patienten mit cTTP untersucht.
  • In der Studie 281102 wurde rADAMTS13 mit einer Standardtherapie (SoC – Standard of Care, plasmabasierte Therapie) verglichen.

a) Erwachsene und Kinder mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (cTTP), die rADAMTS13 als prophylaktische Behandlung erhalten

• Erwachsene und Kinder mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (cTTP), die rADAMTS13 als prophylaktische Behandlung erhalten
• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt
• Die Aussagekraft der Nachweise wird daher in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingestuft.
• Mortalität
  • Todesfälle
  • Todesfälle wurden im Rahmen der Studie 281102 innerhalb der Sicherheitsendpunkte von der ersten Einnahme der Studienmedikation bis zum Studienende bzw. Studienabbruch erhoben.
  • Es traten im Studienverlauf keine Todesfälle auf.
  • Der Endpunkt „Todesfälle“ ist irreversibel und kann daher in einem Crossover-Studiendesign nicht sinnvoll untersucht werden. Das vorliegende Studiendesign ist somit nicht geeignet, um die Anzahl von Todesfällen zwischen den Behandlungsarmen zu vergleichen.
• Morbidität - akute cTTP-Ereignisse
  • Die Inzidenz akute cTTP-Ereignisse während der prophylaktischen Behandlung der cTTP stellt den primären Endpunkt der Studie 281102 dar.
  • Akute cTTP-Ereignisse waren definiert als gleichzeitiges Auftreten einer Thrombozytopenie, gemessen über die Thrombozytenzahl, und einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie (MAHA), gemessen über eine Erhöhung der Laktatdehydrogenase (LDH).
  • Im Ergebnis zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen einer Behandlung mit rADAMTS13 und einer Behandlung mit Standard of Care (SoC) für die Inzidenz akuter cTTP-Ereignisse während der prophylaktischen Behandlung der cTTP.
  • Die Thrombozytenzahl und die LDH stellen Laborparameter dar und sind damit nicht unmittelbar patientenrelevant. Zudem liegt keine Validierung der Inzidenz akuter cTTP-Ereignisse als Surrogatparameter für patientenrelevante Endpunkte vor.
  • Das Auftreten akuter cTTP-Ereignisse kann einen für die Therapiesteuerung wichtigen Parameter darstellen und wird ergänzend dargestellt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde altersentsprechend anhand der Instrumente SF-36 (Short Form-36 Health Survey) und PedsQL (Pediatric Quality of Life Inventory) erhoben.
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt mit Verweis auf die geringen Rücklaufquoten keine Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor. Periodenübergreifend lagen die Rücklaufquoten des SF-36 geringfügig unter 70 % und die des PedsQL deutlich unter 70 %.
  • Damit liegen keine Daten vor und eine Beurteilung des Effekts von rADAMTS13 auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität ist nicht möglich.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE), gesamt
  • In der Studie 281102 trat im Interventionsarm bei 86 % der Patientinnen und Patienten ein unerwünschtes Ereignis auf; im Vergleichsarm waren es 90 % der Patientinnen und Patienten Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von rADAMTS13 zur Behandlung von Erwachsene und Kinder mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (cTTP), die rADAMTS13 als prophylaktische Behandlung erhalten, liegen aus der Studie 281102 Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen gegenüber einer Standardtherapie (Standard of Care (SoC)) vor.
  • Hinsichtlich der Endpunktkategorie Mortalität traten im Studienverlauf keine Todesfälle auf. Der Endpunkt „Todesfälle“ ist irreversibel und kann daher in einem Crossover-Studiendesign nicht sinnvoll untersucht werden. Das vorliegende Studiendesign ist somit nicht geeignet, um die Anzahl von Todesfällen zwischen den Behandlungsarmen zu vergleichen.
  • Die vorgelegten Auswertungen zum Endpunkt subakute cTTP-Ereignisse in der Endpunktkategorie Morbidität werden in der vorliegenden Operationalisierung als nicht patientenrelevant gewertet, weil nicht gezeigt werden konnte, dass jedes Ereignis in der Studie mit einem cTTP-spezifischen Symptom assoziiert war. Entsprechend der vorliegenden Operationalisierung konnte allein die Veränderung in den entsprechenden Laborparametern ausreichend sein, um als subakutes cTTP-Ereignis gewertet zu werden. Diese Laborparameter stellen keine unmittelbar patientenrelevanten Endpunkte dar. Darüber hinaus zeigt sich in der Kategorie Morbidität für den Endpunkt neurologische Symptome in der Studie kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine Daten vor.
  • Die Ergebnisse zu den Nebenwirkungen zeigen für den Endpunkt SUE einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von rADAMTS13 im Vergleich zu SoC. Insgesamt wird von einem Vorteil für rADAMTS13 gegenüber SoC ausgegangen. Die Schätzung dieses Vorteils ist jedoch mit relevante Unsicherheiten behaftet.
  • In der Gesamtschau stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von rADAMTS13 zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (cTTP), die rADAMTS13 als prophylaktische Behandlung erhalten, als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.

b) Erwachsene und Kinder mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (cTTP), die rADAMTS13 zur Akutbehandlung erhalten

• Erwachsene und Kinder mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (cTTP), die rADAMTS13 zur Akutbehandlung erhalten
• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt
• Der pharmazeutische Unternehmer hat Daten zur Akutbehandlung aus der Studie 281102 im Dossier nicht herangezogen, da diese Analysen aufgrund der kleinen Fallzahl (N=6) und der kurzen Behandlungsdauer als wenig aussagekräftig für die Nutzenbewertung eingeschätzt wurden. Diese Einschätzung wird vom G-BA geteilt.
• Für die Bewertung des Zusatznutzens von rADAMTS13 zur Behandlung von Erwachsenen und Kindern mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (cTTP), die rADAMTS13 zur Akutbehandlung erhalten, liegen keine Daten vor.
• In der Gesamtschau wird ein Anhaltspunkt für einen nicht-quantifizierbaren Zusatznutzen festgestellt, da die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.