Propranolol (1) – Hemangiol®

• Klinische Studien
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Propranolol bei Patienten mit proliferativem infantilem Hämangiom, die eine systemische Therapie erfordern, wurde vom pharmazeutischen Unternehmer die doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische, 5-armige Phase II/III-Zulassungsstudie V00400SB 201 vorgelegt.
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Propranolol bei Patienten mit einem Hämangiom höheren Schweregrades (lebens- oder funktionsbedrohendem Hämangiom oder ulzeriertem Hämangiom, das Schmerzen verursacht und/oder nicht auf einfache Wundpflegemaßnahmen anspricht) hat der pharmazeutische Unternehmer Daten aus einer 1-armigen Studie (Studie V00400SB 102) sowie aus einem Compassionate Use Program (CUP) aus Frankreich vorgelegt.

a) Patienten mit Lebens- oder funktionsbedrohendem Hämangiom

• Für Patienten mit Lebens- oder funktionsbedrohendem Hämangiom oder Patienten mit ulzeriertem Hämangiom, das Schmerzen verursacht und/oder nicht auf einfache Wundpflegemaßnahmen anspricht, liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• Insgesamt lassen sich unter Berücksichtigung der Limitationen der für diese Patientenpopulation verfügbaren Evidenz hinsichtlich der Aussagesicherheit in der Gesamtaussage zum Zusatznutzen Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen ableiten.
• Nebenwirkungen
  • Der Zusatznutzen von Propranolol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (patientenindividuell ausgerichtete Behandlung (hier: Glucocorticoide)) liegt neben einem nicht quantifizierbarem Zusatznutzen hinsichtlich des Rückgangs des Zielhämangioms in Woche 24 in einer aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten in ihrem Ausmaß ebenfalls nicht quantifizierbaren Verringerung schwerwiegender Nebenwirkungen mit ggf. Folgekomplikationen, die durch eine Behandlung mit Glucocorticoiden hervorgerufen werden, wie Cushing-Syndrom (Mondgesicht)4,5,7, Osteoporose, Bluthochdruck, Gastrointestinale Beschwerden, Magen-Darm-Grippe, Pilzinfektionen, Infektionen aufgrund der Immunsuppression, Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse, Abnahme des linearen Wachstums/Zunahme des Körpergewichts, Hospitalisierung aufgrund schwerer Dehydrierung.
  • Demgegenüber stehen Nebenwirkungen unter einer Behandlung mit Propranolol, die in ihrer Schwere und Bedeutung für den Patienten vor dem Hintergrund der Schwere der Erkrankung insgesamt in Ausmaß und Häufigkeit, insbesondere der schwerwiegenden Nebenwirkungen, als geringfügiger und gut kontrollierbar und behandelbar eingestuft werden. Häufige unerwünschte Ereignisse unter einer Behandlung mit Propranolol sind dabei (über alle Studien/Patientenpopulationen hinweg) Hypoglykämie, Bradykardie, Infektionen und parasitäre Erkrankungen, Gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Hypotonie und Bronchospasmus.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes eines Behandlungseffektes und somit eine Quantifizierung des Zusatznutzens von Propranolol bei Patienten mit Lebens- oder funktionsbedrohendem Hämangiom oder mit ulzeriertem Hämangiom, das Schmerzen verursacht und/oder nicht auf einfache Wundpflegemaßnahmen anspricht, nicht möglich.

Patienten mit ulzeriertem Hämangiom, das Schmerzen verursacht und/oder nicht auf einfache Wundpflegemaßnahmen anspricht

• Für Patienten mit Lebens- oder funktionsbedrohendem Hämangiom oder Patienten mit ulzeriertem Hämangiom, das Schmerzen verursacht und/oder nicht auf einfache Wundpflegemaßnahmen anspricht, liegt ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor.
• Insgesamt lassen sich unter Berücksichtigung der Limitationen der für diese Patientenpopulation verfügbaren Evidenz hinsichtlich der Aussagesicherheit in der Gesamtaussage zum Zusatznutzen Anhaltspunkte für einen Zusatznutzen ableiten.
• Nebenwirkungen
  • Der Zusatznutzen von Propranolol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (patientenindividuell ausgerichtete Behandlung (hier: Glucocorticoide)) liegt neben einem nicht quantifizierbarem Zusatznutzen hinsichtlich des Rückgangs des Zielhämangioms in Woche 24 in einer aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten in ihrem Ausmaß ebenfalls nicht quantifizierbaren Verringerung schwerwiegender Nebenwirkungen mit ggf. Folgekomplikationen, die durch eine Behandlung mit Glucocorticoiden hervorgerufen werden, wie Cushing-Syndrom (Mondgesicht)4,5,7, Osteoporose, Bluthochdruck, Gastrointestinale Beschwerden, Magen-Darm-Grippe, Pilzinfektionen, Infektionen aufgrund der Immunsuppression, Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse, Abnahme des linearen Wachstums/Zunahme des Körpergewichts, Hospitalisierung aufgrund schwerer Dehydrierung.
  • Demgegenüber stehen Nebenwirkungen unter einer Behandlung mit Propranolol, die in ihrer Schwere und Bedeutung für den Patienten vor dem Hintergrund der Schwere der Erkrankung insgesamt in Ausmaß und Häufigkeit, insbesondere der schwerwiegenden Nebenwirkungen, als geringfügiger und gut kontrollierbar und behandelbar eingestuft werden. Häufige unerwünschte Ereignisse unter einer Behandlung mit Propranolol sind dabei (über alle Studien/Patientenpopulationen hinweg) Hypoglykämie, Bradykardie, Infektionen und parasitäre Erkrankungen, Gastrointestinale Störungen, Schlafstörungen, Hypotonie und Bronchospasmus.
• Gesamtschau
  • In der Gesamtschau ist eine quantitative Beurteilung des Ausmaßes eines Behandlungseffektes und somit eine Quantifizierung des Zusatznutzens von Propranolol bei Patienten mit Lebens- oder funktionsbedrohendem Hämangiom oder mit ulzeriertem Hämangiom, das Schmerzen verursacht und/oder nicht auf einfache Wundpflegemaßnahmen anspricht, nicht möglich.

Patienten mit Hämangiom, bei dem die Gefahr von bleibenden Narben oder Entstellung besteht

• Für Patienten mit Hämangiomen, bei denen die Gefahr von bleibenden Narben oder Entstellung besteht, liegt ein Hinweis für einen erheblichen Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Propranolol bei Patienten mit einem Hämangiom, bei dem die Gefahr von bleibenden Narben oder Entstellung besteht, auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als erheblich ein. Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (patientenindividuell ausgerichtete Behandlung (abwartendes Vorgehen)) bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Heilung der Erkrankung erreicht wird.
• Mortalität
  • Über die gesamte Beobachtungsdauer (96 Wochen) traten keine Todesfälle auf. Die Ergebnisse zur Mortalität sind aufgrund der unterschiedlichen Anteile der Patienten, die an der Nachbeobachtung teilnahmen und der damit verbundenen Unsicherheit hinsichtlich der tatsächlichen Beobachtungsdauer der Patienten, nur qualitativ interpretierbar. Daher läßt sich für diesen Endpunkt lediglich ableiten, dass sich hinsichtlich der Mortalität kein größerer Schaden von Propranolol gegenüber dem abwartenden Vorgehen zeigte. Ein Zusatznutzen von Propranolol ist für den Endpunkt Mortalität gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie daher nicht belegt.
• Morbidität - Vollständige/nahezu vollständige Rückbildung der sichtbaren Komponente des Zielhämangioms in Woche 24
  • Die der Auswertung dieses Endpunktes zugrunde liegende Operationalisierung ermöglichte ausschließlich eine Beurteilung der Veränderung der sichtbaren (oberflächlichen) Komponente des Zielhämangioms, so dass dieser Endpunkt abweichend von der Bezeichnung durch den pharmazeutischen Unternehmer diesbezüglich konkretisiert wurde.
  • Auf Basis der Per-Protocol-Analyse ergab sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Propranolol (RR 31,91; 95%-KI[4,55; 223,96]; p<0,001). Die Patienten, die die Therapie frühzeitig abbrachen sowie solche, die nicht erlaubte Medikation eingenommen haben, wurden in dieser Auswertung als Patienten, bei denen die Therapie versagt hat, gewertet.
  • Dies führt insgesamt dazu, dass trotz eines hohen Verzerrungspotentials der Zusatznutzen von Propranolol für diesen Endpunkt, bedingt durch den unterschiedlich hohen Anteil der Patienten in den Studienarmen, die als Therapieversager eingestuft wurden, insgesamt nicht herabgestuft wird. Für den Endpunkt vollständige/nahezu vollständige Rückbildung der sichtbaren Komponente des Zielhämangioms in Woche 24 wird auf Basis dieser Ergebnisse, der damit verbundenen Heilung, ein Zusatznutzen von Propranolol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (abwartendes Vorgehen) abgeleitet, der in seinem Ausmaß erheblich ist.
• Morbidität - Komplikationen des Zielhämangioms (funktionelle Beeinträchtigung, Ulzerationen und Blutungen)
  • Für den Endpunkt Komplikationen des Zielhämangioms - betrachtet wurden funktionelle kardiale Beeinträchtigung, Beeinträchtigung der Augen, Obstruktion der visuellen Achse, Obstruktion/Stenose der Atemwege die jeweils mit Symptomen einhergehen, sowie Ulzerationen und Blutungen, die die Einleitung therapeutischer Maßnahmen erforderlich machen - sind die Ergebnisse aufgrund der deutlich unterschiedlichen Behandlungsdauern zwischen den Studienarmen ausschließlich qualitativ interpretierbar.
  • Auf Basis der naiven Proportionen der Patienten mit Ereignis zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen, ein größerer oder geringerer Nutzen besteht nicht ((RR 0,73; 95%-KI [0,17; 3,13]; p=0,788). Ein Zusatznutzen von Propranolol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist daher für diesen patientenrelevanten Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität - Vollständige Rückbildung des Nicht-Zielhämangioms (im Gesicht; nicht im Gesicht)
  • Für die Endpunkte vollständige Rückbildung des Nicht-Zielhämangioms (im Gesicht) und Rückbildung des Nicht-Zielhämangioms (nicht im Gesicht) lagen keine verwertbaren Daten vor, da sich die Anzahl an Ereignissen nicht eindeutig im ITT-Prinzip aus den Angaben im Studienbericht ableiten ließ. Der Zusatznutzen von Propranolol gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie hinsichtlich der vollständigen Rückbildung des Nicht-Zielhämangioms ist daher nicht belegt.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie V00400SB 201 nicht untersucht. Ein Zusatznutzen von Propranolol läßt sich daher für diesen Endpunkt nicht ableiten. Das Nichtvorliegen dieser Daten hat jedoch, insbesondere vor dem Hintergrund der Tatsache, dass in der Studie mit Säuglingen eine Patientenpopulation untersucht wurde, in der eine solche Erhebung nicht zu erwarten ist, keinen Einfluss auf die Nutzenbewertung von Propranolol.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse
  • Aufgrund der deutlich unterschiedlichen Behandlungsdauern zwischen den Studienarmen in der Studie V00400SB 201 waren die Ergebnisse zu unerwünschten Ereignissen nur qualitativ interpretierbar. 97 der 101 Patienten im Propranolol-Arm (96%) und 43 von 55 (78,2%) der Patienten im Vergleichsarm zeigten mind. 1 unerwünschtes Ereignis.
• Fazit
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Propranolol bei Patienten mit einem Hämangiom, bei dem die Gefahr von bleibenden Narben oder Entstellung besteht, auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als erheblich ein. Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine nachhaltige und gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (patientenindividuell ausgerichtete Behandlung (abwartendes Vorgehen)) bisher nicht erreichte große Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine Heilung der Erkrankung erreicht wird.