Pegzilarginase (1) – Loargys®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung legt der pharmazeutische Unternehmer im Dossier die Phase III Studie PEACE (CAEB1102-300A) vor. Dabei handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegzilarginase (n = 21) gegenüber Placebo (n = 11), jeweils in Kombination mit individuellem Krankheitsmanagement bei Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren mit Arginase-1-Mangel über 24 Wochen verglichen wurde.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 2 Jahren mit Arginase-1-Mangel (Hyperargininämie)

• Mortalität
  • Die Mortalität wurde innerhalb der Sicherheitserfassung erhoben. Es sind im Studienverlauf keine Todesfälle aufgetreten.
• Morbidität
  • Bei der Interpretation der im Beschluss dargestellten Ergebnisse zur Morbidität ist allgemein zu beachten, dass sich die Patientinnen und Patienten in wesentlichen Baselinecharakteristika zur Krankheitslast, dem Alter, dem individuellen Krankheitsmanagement und auch in den Baselinewerten der erhobenen Endpunkte jeweils zugunsten des Interventionsarms unterschieden.
  • Die Argininkonzentration ist im vorliegenden Anwendungsgebiet ein klinisch relevanter Laborparameter, der zur Diagnosestellung und zur Therapiesteuerung herangezogen wird.
  • In der Studie PEACE zeigte sich im Vergleich zu Baseline eine deutliche Reduktion der Argininkonzentration nach 24 Wochen mit Pegzilarginase, während mit Placebo keine Veränderung beobachtet wurde. Zwischen den Behandlungsarmen liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Pegzilarginase vor.
  • Es konnten jedoch keine validen Angaben identifiziert werden, die zeigen, welche Auswirkungen eine bestimmte Veränderung in der Argininkonzentration auf die patientenindividuell ausgeprägte Symptomatik hat. Daher wird der Endpunkt nur ergänzend betrachtet.
  • In der Studie PEACE wurde die Gehfähigkeit als Indikator für die körperliche Leistungsfähigkeit (Ausdauer) der Patientinnen und Patienten über den 2MWT (Gehstrecke, die Patienten innerhalb von 2 Minuten zurücklegen können erhoben) erfasst. Die Nutzung einer Gehhilfe war bei Durchführung des Tests erlaubt. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied in den Veränderungen der absoluten Gehstrecke von Baseline zu Woche 24 zwischen den Studienarmen.
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die kontinuierliche Analyse der Mittelwerte zur Veränderung des GFAQ zwischen Baseline und Woche 24 herangezogen. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit Pegzilarginase oder Placebo.
  • In der Studie PEACE zeigte sich für den GMFM der Dimension E kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Placebo und Pegzilarginase in der Veränderung der grobmotorischen Fähigkeit von Baseline zu Woche 24.
  • Die funktionelle Mobilität sollte in der PEACE-Studie mittels der FMS ermittelt werden. Eine durch die Hyperargininämie verursachte Einschränkung der Mobilität und eine damit zusammenhängende Angewiesenheit auf Hilfsmittel zur Fortbewegung wird grundsätzlich als patientenrelevant erachtet. Die FMS erfasst jedoch nicht die krankheitsspezifische, sondern die generelle Angewiesenheit auf Fortbewegungsmittel bzw. Hilfestellungen - ohne Einbezug anderer direkter Morbiditäts- und Lebensqualitätsparameter. Dadurch kann nicht ausgeschlossen werden, dass für einen Teil der Patientinnen und Patienten z.B. das entwicklungsbedingte Erlernen vom Laufen zu einer Verbesserung unabhängig von der Studienmedikation führen kann oder krankheitsunabhängige Umstände, wie z.B. ein Sturz oder die Verfügbarkeit von Gehhilfen das Ergebnis beeinflussen. Der Endpunkt wird daher nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
  • Der in der PEACE Studie erhobene Endpunkt VABS-II, der die Fähigkeit, die Herausforderungen des täglichen Lebens zu bewältigen, erfasst, wird in der Nutzenbewertung aufgrund von Unklarheiten in der Operationalisierung nicht berücksichtigt.
  • Der CaGI-S ist ein Fragebogen, der vorliegend im Rahmen einer Fremdbewertung durch die Betreuungspersonen den Eindruck hinsichtlich der aktuellen Defizite der Studienteilnehmenden in Bezug auf Mobilitätsaspekte, Alltagskompetenzen, soziale Fähigkeiten und adaptives Verhalten im Vergleich zu anderen Personen derselben Altersgruppe ohne ARG1-Mangel erfasst. Der Endpunkt wird aufgrund unklarer Validität nicht herangezogen.
  • Die Erhebung des CaGI-C, der den Eindruck der Betreuungsperson von der Veränderung in der Qualität von Mobilitätsaspekten, Alltagskompetenzen, sozialen Fähigkeiten und vom adaptiven Verhalten erfassen soll, erscheint zwar valider als der CaGI-S, es liegen jedoch keine Auswertungen mit adäquaten Effektschätzern vor. Der Endpunkt kann daher für die vorliegende Nutzenbewertung nicht berücksichtigt werden.
• Lebensqualität - Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
  • Der PedsQL ist ein etabliertes, generisches Instrument zur Messung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, welches vier Dimensionen (körperliche, emotionale, soziale und schulische Fähigkeiten) umfasst.
  • In der PEACE-Studie wurde der PedsQL für Patientinnen und Patienten im Alter von 2 bis 18 Jahren erhoben. Die Erhebung erfolgte durch eine Selbstbeurteilung oder – wenn keine Fähigkeit zur Selbstbeurteilung vorlag oder die Personen jünger als 5 Jahre waren – durch die Fremdbeurteilung der Eltern. Da eine gemeinsame Auswertung der Fremd- und Selbstbewertung des PedsQL als nicht sachgerecht eingeschätzt wurde, hat der pharmazeutische Unternehmer im Rahmen des Stellungnahmeverfahrens eine getrennte Auswertung der Selbst- und Fremdbewertung vorgelegt. Die nachgereichten Analysen werden jedoch nicht für die vorliegende Nutzenbewertung herangezogen. Für die Fremdbewertung des PedsQL waren die Rückläufe zu gering und zudem kann nicht von einer Missing completely at random-Annahme ausgegangen werden.
  • Die Selbstbewertung wird aufgrund von Validitätseinschränkungen nicht für die Nutzenbewertung berücksichtigt. Für manche Personen lag neben den Selbsteinschätzungen auch Fremdbewertungen vor. Es lagen weder formalisierte Kriterien noch dokumentierte Gründe für die psychologische Beurteilung der Fähigkeit zu Selbstbewertung vor. Die Einteilung erfolgte in individueller Abwägung auf Basis der fachlichen Expertise des Prüfpersonals bzw. des Psychologen oder der Psychologin. Ob diese Personen in der Lage waren eine valide Selbsteinschätzung abzugeben, ist daher unklar und konnte auch im Stellungnahmeverfahren nicht abschließend geklärt werden.