Pegvaliase (1) – Palynziq®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie 165-301 handelt es sich um eine unkontrollierte Studie, in der verschiedene Dosierungen des Wirkstoffs Pegvaliase während einer Induktions-, einer Titrations- und einer Erhaltungsphase miteinander verglichen wurden.
  • Bei der Studie 165-302 handelt es sich um eine Studie der Phase III, die sich aus vier verschiedenen Studienabschnitten zusammensetzt.

Patienten ab 16 Jahren mit Phenylketonurie (PKU), deren Phenylalaninwerte im Blut trotz vorausgegangener Anwendung verfügbarer Behandlungsoptionen nicht ausreichend eingestellt sind (Phenylalaninwerte im Blut von über 600 μmol/l)

• Für Patienten ab 16 Jahren mit Phenylketonurie, deren Phenylalaninwerte im Blut trotz vorausgegangener Anwendung verfügbarer Behandlungsoptionen nicht ausreichend eingestellt sind (Phenylalaninwerte im Blut von über 600 μmol/l) liegt für Pegvaliase ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen vor, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• In der Gesamtschau wird für Pegvaliase zur Behandlung von Patienten ab 16 Jahren mit Phenylketonurie, deren Phenylalaninwerte im Blut trotz vorausgegangener Anwendung verfügbarer Behandlungsoptionen nicht ausreichend eingestellt sind (Phenylalaninwerte im Blut von über 600 μmol/l) ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen festgestellt, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden im Rahmen der Erfassung von unerwünschten Ereignissen erhoben.
  • In Studie 165-301 ist ein Todesfall aufgetreten, für den kein Zusammenhang zur Verabreichung der Studienmedikation besteht. Der Studienteilnehmer starb durch einen Stromschlag.
  • Im Verlauf der Studie 165-302 wurde kein Todesfall festgestellt.
  • Aus den Daten zur Mortalität lassen sich keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Morbidität - Phenylalaninkonzentration (Phe-Konzentration) im Blut
  • Im vorliegenden Anwendungsgebiet handelt es sich bei der Phe-Konzentration im Blut um einen klinisch relevanten Parameter, der zur Diagnose und zur Therapiesteuerung herangezogen wird.
  • In der Studie 165-301 verringert sich die Phe-Konzentration im Blut nach Woche 20 im Vergleich zu Baseline im Mittel um 403,7 μmol/l auf einen Mittelwert von 807,5 μmol/l. Ab Woche 24 liegt der Anteil an Patienten, für die Angaben zur Phenylkonzentration vorliegen, bei weniger als 70 % der Studienpopulation. Aus diesem Grund werden die Ergebnisse nicht dargestellt.
  • In der Studie 165-302 ist die mittlere Phe-Konzentration im Blut während des 8-wöchigen Absetzversuches in Studienabschnitt 2 bei Verabreichung der jeweiligen Dosis von Pegvaliase statistisch signifikant geringer angestiegen als bei Verabreichung des jeweiligen Placebos, sowohl für die niedrige Dosierung von 20 mg/Tag, als auch für die höhere Dosierung von 40 mg/Tag.
  • Die Daten zur mittleren Phe-Konzentration im Blut des Studienabschnitts 4 (nichtkontrollierte Langzeitextension) der Studie 165-302 werden nicht dargestellt, da die berechnete Rücklaufquote zu allen Messzeitpunkten während des Studienabschnitts 4 der Studie 165-302 bei < 70 % liegt.
  • Aus den Daten zur Morbidität lassen sich keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Lebensqualität
  • Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen nicht vor.
• Nebenwirkungen
  • In den Studien 165-301 und 165-302 erlitten fast alle Patienten ein unerwünschtes Ereignis (UE).
  • In der Studie 165-301 hatten 29 Patienten (11,1 %) ein UE, das zum Abbruch der Studienmedikation führte. Die häufigsten dieser UE bezogen auf Preferred Term waren „Anaphylaktische Reaktionen“ (n = 6; 2,3 %) und „Arthralgie“ (n = 6; 2,3 %).
  • Darüber hinaus trat bei 39 Patienten (14,9 %) mindestens ein UE des Schweregrades 3 oder höher auf. Erkrankungen des Immunsystems mit Schweregrad 3 oder höher traten in Studie 165-301 bei 16 Patienten (6,1 %) auf.
  • In Studie 165-301 trat bei 26 Patienten (10,0 %) mindestens ein SUE auf. SUE im Bereich Erkrankungen des Immunsystems traten bei 14 Patienten (5,4 %) auf.
  • In der Studie 165-302 erlitten 12 Studienteilnehmende (5,6 %) ein UE, das zum Abbruch der Studienmedikation führte.
  • Darüber hinaus trat bei 30 Patienten (14,0 %) mindestens ein UE des Schweregrades 3 oder höher auf.
  • In Studie 165-302 trat bei 26 Patienten (12,1 %) mindestens ein SUE auf. SUE im Bereich psychiatrische Erkrankungen traten bei 2 Patienten (6,3 %) auf, die während Studienabschnitt 2 der Studie 165-302 mit 40 mg/Tag Pegvaliase behandelt wurden.
  • Anaphylaxien gemäß NIAID/FAAN-Kriterien (definiert als UE von besonderem Interesse) traten in Studie 165-301 bei 18 Patienten (6,9 %) und in Studie 165-302 bei 11 Patienten (5,1 %) auf.
  • Da ein Großteil der Patienten aus Studie 165-301 anschließend an Studie 165-302 teilnahm, können Patienten, die in Studie 165-302 ein UE erlitten, auch bereits in Studie 165-301 ein UE erlitten haben. Die Anzahl an Patienten, auf die dies zutrifft, ist unklar.
  • Für die Vergleiche während Studienabschnitt 2 (20 mg/Tag Pegvaliase vs. „low dose Placebo“; 40 mg/Tag Pegvaliase vs. „high dose Placebo“) der Studie 165-302 wurden keine Effektschätzer und p-Werte vorgelegt.
  • Aus den Daten zu den Nebenwirkungen lassen sich keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Gesamtbewertung
  • Zur Behandlung von Patienten ab 16 Jahren mit Phenylketonurie (PKU), deren Phenylalaninwerte im Blut trotz vorausgegangener Anwendung verfügbarer Behandlungsoptionen nicht ausreichend eingestellt sind (Phenylalaninwerte im Blut von über 600 μmol/l), liegen auf Basis der pivotalen Zulassungsstudien 165-301 und 165-302 Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität und zu den Nebenwirkungen vor.
  • Aus den Daten zur Mortalität lassen sich keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
  • In der Kategorie der Morbidität konnte eine statistisch signifikante Veränderung der Phe-Konzentration im Blut zugunsten einer Behandlung mit Pegvaliase gegenüber Placebo nach 8 Wochen und eine Reduktion der Phe-Konzentration im Blut gegenüber Baseline über einen Zeitraum von 20 Wochen gezeigt werden. Der Laborparameter hat eine klinische Relevanz bei der Diagnose und Verlaufskontrolle der Erkrankung, die darüber hinausgehende Bedeutung einer bestimmten Veränderung der Phe-Konzentration im Blut auf die patientenindividuell ausgeprägte Symptomatik ist jedoch unklar. Für die Endpunktkategorie Morbidität lassen sich auf Basis der vorgelegten Daten keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten. Für die Lebensqualität liegen für die Nutzenbewertung keine Daten vor.
  • Aus den Daten zu den Nebenwirkungen lassen sich keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten. Zusammenfassend werden die vorliegenden Ergebnisse in der Gesamtschau in ihrem Ausmaß als nicht quantifizierbar eingestuft, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.