Panobinostat (1) – Farydak®

• Klinische Studien
  • Die Studie PANORAMA-1 ist eine multizentrische, multinationale, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie mit parallelen Gruppen und einem gruppensequenziellen Design.

erwachsene Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, erhalten haben

• Für erwachsene Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, erhalten haben, liegt für Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein.
• Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Entscheidungsrelevant ist in der vorliegenden Fallkonstellation und Indikation, dass ein Vorteil bei patientenrelevanten Endpunkten von Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason gegenüber Bortezomib und Dexamethason nicht gezeigt werden konnte, so dass eine Quantifizierung des Zusatznutzens nicht möglich ist.
• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • In der Studie PANORAMA-1 wurde das Gesamtüberleben als sekundärer Endpunkt erhoben. Er war definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod, ungeachtet der zugrundeliegenden Todesursache.
  • Die mediane Gesamtüberlebenszeit unter Panobinostat betrug 26,12 Monate, unter Placebo 19,52 Monate. Dieser Unterschied mit einer Hazard Ratio von 0,84 [95%-KI: 0,55 – 1,28] ist nicht statistisch signifikant.
  • Es zeigt sich eine mediane Überlebenszeit von 25,5 Monaten im Panobinostat-Arm und 19,5 Monaten im Placebo-Arm bei einer Hazard Ratio von 1,01 [95%-KI: 0,69 – 1,5]. Es zeigt sich kein statistischer Unterschied.
  • Hinsichtlich des Gesamtüberlebens kann aufgrund der vorliegenden Ergebnisse keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Morbidität
  • PFS
  • Der primäre Endpunkt PFS wurde definiert als Zeitspanne von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zum Tod.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in Studie PANORAMA-1 im Panobinostat-Arm 12,5 Monate [95%-KI: 7,3 – 14,0] und im Vergleichsarm 4,7 Monate [95%-KI: 3,7 – 6,1]. Die Hazard Ratio beträgt 0,47 [95%-KI: 0,69 – 1,5].
  • Beim PFS handelt sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten verschiedener Endpunktkategorien (Mortalität und Morbidität) zusammensetzt.
  • Die Komponente „Tod“ des zusammengesetzten Endpunktes PFS gilt als patientenrelevant und wird über den sekundären Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben.
  • Weiterhin erfolgte die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" entsprechend der Operationalisierung nicht symptombezogen, sondern mittels bildgebender und laborparametrischer Verfahren.
  • Die in der Studie beobachteten Unterschiede im PFS spiegeln sich nicht in einem Unterschied in der medianen Gesamtüberlebenszeit wider.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
  • Ansprechen
  • Als „Ansprechrate“ war der Anteil der Patienten definiert, bei denen eine Remission erreicht werden konnte; in der Studie ausgewertet wurde dafür der Anteil der Patienten mit kompletter Remission, mit nahezu kompletter Remission und mit partieller Remission.
  • Auch der Endpunkt „Ansprechrate“ ist ein zusammengesetzter Endpunkt. Die einzelnen Komponenten werden überwiegend mittels bildgebender Verfahren beziehungsweise aus Laboruntersuchungen generiert; die Erfassung erfolgte folglich nicht symptombezogen.
  • Daher wird dieser Endpunkt allein nicht unmittelbar als patientenrelevant bewertet und kann für die Bewertung zum Ausmaß des Zusatznutzens nicht herangezogen werden.
  • Behandlungsfreie Zeit ohne Erkrankungsprogression
  • Der post-hoc bestimmte Endpunkt „Behandlungsfreie Zeit ohne Erkrankungsprogression“ in der vorliegenden Operationalisierung ergibt sich direkt aus der Differenz des PFS und der Behandlungsdauer mit der Studienmedikation pro Patient.
  • Es kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität im Verlauf der Studie PANORAMA-1 sollte mit den Fragebögen EORTC-QLQ-C30, EORTC-QLQ-MY20 sowie im FACT/GOG-NTX erhoben werden.
  • Valide Angaben zu den Ergebnissen der Fragebögen EORTC-QLQ-C30, EORTC-QLQ-MY2 sowie FACT/GOG-NTX wären wünschenswert gewesen, sind jedoch aufgrund der unvollständigen Erfassung nicht möglich.
  • Daher kann hinsichtlich der Lebensqualität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Nebenwirkungen
  • Bei fast allen Patienten traten mindestens einmal unerwünschte Ereignisse auf.
  • In der zulassungskonformen Subpopulation zeigt sich hinsichtlich der Bewertung des Endpunkts Nebenwirkungen ein größeres Schadenspotential von Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason gegenüber Bortezomib und Dexamethason.
  • Von den unmittelbar patientenrelevanten unerwünschten Ereignissen, die insgesamt am häufigsten auftraten, wurden die gastrointestinalen (z.B. Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen) signifikant häufiger im Panobinistatarm beobachtet.
  • Von unerwünschten Ereignissen Grad 3 und mehr (z.B. Thrombozytopenie, Neutropenie, Diarrhö, Übelkeit) sind die Menschen im Panobinostatarm statistisch signifikant häufiger betroffen.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse kommt der G-BA zu folgender Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens: ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datenlage eine quantifizierbare Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens für patientenrelevante Endpunkte zum derzeitigen Zeitpunkt nicht zulässt.