Osilodrostat (1) – Isturisa®

• Klinische Studien
  • Die Studie C2301 ist eine multizentrische Studie, welche aus 4 Phasen besteht und ein Randomized-Withdrawal-Design aufweist.
  • Die Studie C1201 ist eine offene, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie bei 9 japanischen Erwachsenen mit Cushing-Syndrom.

Erwachsene Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom

• Mortalität
  • In dem 8-wöchigen Vergleich von Osilodrostat vs. Placebo in der Randomized-Withdrawal-Periode (RW-Periode) der Studie C2301 sind keine Todesfälle aufgetreten.
  • In der nachfolgenden offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat sind 2 Personen bis zur Woche 48 verstorben.
  • In der randomisierten Phase der Studie C2302 sind bis zur Woche 12 keine Todesfälle aufgetreten.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität lässt sich auf Basis der vorgelegten Studiendaten keine Aussage zum Zusatznutzen ableiten.
• Morbidität - mittleres freies Cortisol im 24h-Urin (mUFC-Response)
  • In der Studie C2301 zeigte sich für den Endpunkt der vollständigen Response, definiert als mUFC ≤ ULN ohne Therapieabbruch in der RW-Periode, eine statistisch signifikante Veränderung zum Ende der RW-Periode (Woche 34) zugunsten von Osilodrostat gegenüber Placebo (91,7 % vs. 47,1 %; RR = 1,9, 95 %-KI [1,35; 2,82]; p < 0,001).
  • Zur Woche 48 wiesen 66,4 % der Patientinnen und Patienten eine vollständige Response auf (offene Behandlungsphase mit Osilodrostat).
  • In der randomisierten Phase der Studie C2302 zeigte sich für den Endpunkt der vollständigen Response, definiert als mUFC ≤ ULN ohne Therapieabbruch bis Woche 12, eine statistisch signifikante Veränderung zugunsten von Osilodrostat gegenüber Placebo (77,1 % vs. 8,0 %; RR = 9,64, 95 %-KI [2,53; 36,73]; p < 0,0001).
  • Die Ergebnisse beider Studien deuten darauf hin, dass der Cortisol-Spiegel durch die Behandlung mit Osilodrostat den Normalbereich erreicht und der pathologisch veränderte Cortisol-Spiegel stabilisiert wird.
• Lebensqualität - CushingQoL
  • Die Ergebnisse des CushingQoL können ebenso aufgrund der fehlenden Nachvollziehbarkeit der Auswertungen und aufgrund von Inkonsistenzen zwischen Studienbericht und Modul 4 sowie der Stellungnahme des pharmazeutischen Unternehmers für den 8-wöchigen Vergleich von Osilodrostat vs. Placebo in der RW-Periode der Studie C2301 nicht herangezogen werden.
  • Die Ergebnisse der offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat zeigen, dass sich die Mittelwerte des CushingQoL zu Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn von ca. 42 Punkten um ca. 14 Punkte erhöht haben. Bei den Subskalen „Physical Problems“ und „Psychosocial Issues“ zeigen sich ähnliche Ergebnisse. Mangels eines Vergleichsarms ist jedoch keine Bewertung des Effektes möglich.
  • In der Studie C2302 betrugen die Werte des CushingQoL-Gesamtscores zu Studienbeginn im Mittel ca. 49 bzw. 57 Punkte. Nach der 12-wöchigen Behandlungszeit zeigt sich eine Verbesserung der Lebensqualität in beiden Studienarmen (56 Punkte im Osilodrostat- bzw. 66 Punkte im Kontrollarm). Die Ergebnisse sind jedoch nicht statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppe. Ähnliche Veränderungen zeigen sich in den Subskalen „Physical Problems“ und „Psychosocial Issues“.
  • Für die Mortalität und die krankheitsspezifische Lebensqualität kann jeweils kein Vor- oder Nachteil durch eine Behandlung mit Osilodrostat festgestellt werden.
• Nebenwirkungen
  • In der Analyse der unkontrollierten Daten der Studie C2301 wurden UE, die während der RW-Periode unter Placebo aufgetreten sind, nicht berücksichtigt.
  • Sowohl in der randomisierten Phase (RW-Periode) als auch in der offenen Behandlungsphase der Studie C2301 traten folgende häufige UE (UE jeglichen Schweregrades mit einer Inzidenz ≥ 10 %) nach MedDRA-SOC auf: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, Infektionen und parasitäre Erkrankungen sowie Untersuchungen, jedoch zeigten sich in der RW-Periode keine statistisch signifikanten Ergebnisse zwischen den Behandlungsgruppen. In der offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat traten darüber hinaus Endokrine Erkrankungen (SOC) noch sehr häufig auf.
  • In der Studie C2302 traten folgende UE jeglicher Schweregrade häufiger im Osilodrostat-Arm auf: Herzerkrankungen (PT Tachykardie, 7 Ereignisse (14,6 %) im Osilodrostat vs. keinem Ereignis im Kontrollarm), Endokrine Erkrankungen (insb. PT Nebenniereninsuffizienz 7 (14,6 %) vs. 0 Ereignisse), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (insb. PT Diarrhoe 10 (20,8 %) vs. 0 Ereignisse), Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (insb. PT Asthenie 11 (22,9 %) vs. 0 Ereignisse), Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen (insb. PT Arthralgie 17 (35,4 %) vs. 2 Ereignisse (8,0 %) und PT Myalgie 11 (22,9 %) vs. 1 Ereignis (4,0 %)). Diese Ergebnisse sind statistisch signifikant unterschiedlich zwischen den Behandlungsgruppen zuungunsten von Osilodrostat.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung lagen die pivotale, multizentrische Studie C2301 im Randomized-Withdrawal-Design und die multizentrische Studie C2302 vor, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Osilodrostat im Vergleich zu Placebo über 8 bzw. 12-Wochen bei Patientinnen und Patienten mit bestätigten Morbus Cushing untersuchen. Darüber hinaus liegen die Daten der offenen Behandlungsphase der Studie C2301 bis zur Woche 48 vor.
  • Für die Endpunktkategorie Mortalität lässt sich auf Basis der vorgelegten Studiendaten keine Aussage zum Zusatznutzen ableiten.
  • Hinsichtlich der krankheitsspezifischen Lebensqualität (CushingQoL) lagen für die vergleichenden Daten in der Studie C2301 keine nachvollziehbaren Auswertungen vor. Die Ergebnisse der offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat zeigen eine Verbesserung der Lebensqualität zu Woche 48 im Vergleich zum Studienbeginn, jedoch ist mangels eines Vergleichsarms keine Bewertung des Effektes möglich. In der Studie C2302 zeigt sich nach der 12-wöchigen Behandlungszeit eine Verbesserung der Lebensqualität in beiden Studienarmen. Die Ergebnisse sind jedoch nicht statistisch signifikant unterschiedlich.
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen zeigen sich in der 8-wöchigen RW-Periode und bis zum Ende der offenen Behandlungsphase mit Osilodrostat in der Studie C2301 keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. In der Studie C2302 traten statistisch signifikant mehr UE jeglicher Schweregrade im Osilodrostat-Arm auf. Hinsichtlich der schweren und schwerwiegenden UE sowie der UE, die zum Abbruch der Behandlung führten, zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Im Detail zeigen sich bei den UE von besonderem Interesse in der Studie C2302 statistisch signifikant mehr UE im Zusammenhang mit Hypocortisolismus.