Olezarsen (1) – Tryngolza®

• Klinische Studien
  • Die multizentrische, doppelblinde, randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie Balance untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Olezarsen gegenüber Placebo bei Erwachsenen mit genetisch bestätigtem familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) ergänzend zu einer fettarmen Diät.

Erwachsene mit genetisch bestätigtem familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS)

• In der Gesamtschau wird für Olezarsen zur Behandlung von Erwachsenen mit genetisch bestätigtem familiärem Chylomikronämie-Syndrom (FCS) auf Basis des gezeigten Vorteils im Endpunkt „bestätigte akute Pankreatitis“ ein Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen festgestellt.
• Mortalität
  • In der Studie traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Bestätigte akute Pankreatitis
  • In der Studie Balance traten unter Olezarsen nach 12 Monaten statistisch signifikant weniger bestätigte akute Pankreatitiden im Vergleich zu Placebo auf.
  • Akute Pankreatitiden wurden in der Studie Balance durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee („Acute Pancreatitis Adjudication Committee“, PAC) auf Basis präspezifizierter Kriterien bestätigt.
• Morbidität - Hospitalisierung
  • Für den Endpunkt Gesamthospitalisierung zeigt sich auf Basis der Berechnungen des pharmazeutischen Unternehmers im Dossier ein positiver Effekt, der anhand des Konfidenzintervalls jedoch nicht statistisch signifikant ist.
  • Daraufhin wurde eine eigene Berechnung mittels exakten Test durchgeführt. Es ergeben sich für den Endpunkt Gesamthospitalisierung keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Aufgrund der Überschneidung in der Operationalisierung mit dem Endpunkt „bestätigte akute Pankreatitis“, für dessen Attestierung durch das PAC auch eine Hospitalisierung erforderlich war, wird vorliegend von einer Doppelerfassung der in der Studie Balance aufgetretenen akuten Pankreatitiden ausgegangen. Daher wird der Endpunkt Hospitalisierungen aufgrund AP vorliegend nur ergänzend dargestellt und nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
• Morbidität - Symptomatik mittels FCS-Symptom, PGIS und PGIC
  • Für den Endpunkt Verschlechterung der Symptomatik mittels FCS-SIS zeigt sich nach 12 Monaten Behandlung kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für den Endpunkt Verschlechterung der Symptomschwere mittels PGIS zeigt sich nach 12 Monaten Behandlung kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Die Rückläufe des PGIC zu Monat 12 variierten jedoch stark zwischen den Behandlungsarmen, sodass diese für die Nutzenbewertung nicht herangezogen werden können.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Impact-Skala (FCS-SIS)
  • Für den für die Nutzenbewertung herangezogenen Endpunkt Verschlechterung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität mittels FCS-Impact zeigt sich nach 12 Monaten Behandlung kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Schwere unerwünschte Ereignisse (UE) und schwerwiegende UE (SUE)
  • Bei den Gesamtraten der schweren UE (CTCAE-Grad 3 oder 4) zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Olezarsen gegenüber Placebo nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten.
  • Bei den Gesamtraten der SUE zeigt sich nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen.
  • Bei den schweren UE und SUE zeigt sich jeweils auf SOC-Ebene ein statistisch signifikanter Vorteil zugunsten von Olezarsen gegenüber Placebo in der SOC „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“.
  • Auf Basis von nachgereichten Daten, bei denen die Pankreatitis-Ereignisse herausgerechnet wurden: Auf Basis dieser Daten zeigt sich bei den Gesamtraten der schweren UE weiterhin ein statistisch signifikanter Vorteil von Olezarsen gegenüber Placebo; bei den Gesamtraten der SUE sowie dem SOC „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ (schwere UE/SUE) zeigt sich hingegen jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Insgesamt erscheint es nicht plausibel, dass bei der Gabe einer Scheinintervention mehr schwere UE auftreten als bei der Gabe der Studienmedikation. Es kann vorliegend nicht ausgeschlossen werden, dass weitere mögliche Ereignisse der Grunderkrankung neben den Pankreatitis-Ereignissen in den Auswertungen zur Sicherheit enthalten sind. Die gezeigten Effekte sind daher nur eingeschränkt interpretierbar.
• Gesamtbewertung
  • In der Endpunktkategorie Morbidität zeigt sich bei dem Endpunkt „bestätigte akute Pankreatitis“ ein statistisch signifikanter Vorteil unter Olezarsen im Vergleich zu Placebo.
  • Für den Endpunkt Gesamthospitalisierung und bei der Symptomatik, erhoben über die Fragebögen FCS-SIS und PGIS, zeigen sich zu Monat 12 jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bei dem primären Endpunkt „Veränderung der prozentualen Nüchtern-Triglyzeridwerte“ handelt es sich um einen klinisch relevanten Parameter, der zur Diagnose und zur Therapiesteuerung im vorliegenden Anwendungsgebiet herangezogen wird. Es zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Olezarsen gegenüber Placebo nach einer Behandlungsdauer von 12 Monaten.
  • In der Gesamtschau der Morbiditätsendpunkte wird auf Basis des positiven Effektes im Endpunkt „bestätigte akute Pankreatitis“ ein Vorteil für Olezarsen im Vergleich zu Placebo festgestellt, der im Ausmaß als gering gewertet wird.
  • Für die Endpunktkategorie der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erhoben über die Fragebögen FCS-Impact und PROMIS-29 ergeben sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Für die Endpunktkategorie der Nebenwirkungen zeigt sich bei den schweren UE und bei dem SOC „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ jeweils ein statistisch signifikanter Vorteil für Olezarsen gegenüber Placebo. Auf Basis von nachgereichten Daten, bei denen die Pankreatitis-Ereignisse nicht mit eingehen, zeigt sich bei den schweren UE weiterhin ein statistisch signifikanter Vorteil von Olezarsen im Vergleich zu Placebo. Hinsichtlich der Endpunkte schwerwiegende UE und Therapieabbrüche wegen UE zeigen sich jeweils keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Zusammengenommen kann vorliegend nicht ausgeschlossen werden, dass weitere mögliche Ereignisse der Grunderkrankung neben den Pankreatitis-Ereignissen in den Auswertungen zur Sicherheit enthalten sind. Insgesamt ergeben sich unter Berücksichtigung aller Endpunkte in der Kategorie Nebenwirkungen keine relevanten Unterschiede für die Nutzenbewertung.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten liegt ein Vorteil in der Endpunktkategorie Morbidität im für diese Erkrankung zentralen Endpunkt „bestätigte akute Pankreatitis“ vor. Insgesamt stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Olezarsen zur Behandlung von Erwachsenen mit FCS auf Basis der Ergebnisse der Studie Balance als gering ein.