Olaratumab (1) – Lartruvo®

• Klinische Studien
  • Die Studie JGDG ist eine offene, multizentrische Phase 1b/2-Studie, in die erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Weichgewebesarkom eingeschlossen wurden, die nicht für eine kurative Behandlung (Operation oder Strahlentherapie) in Betracht kamen und die noch kein Anthracyclin erhalten hatten.
  • Die Nutzenbewertung basiert auf der Phase 2 der Studie JGDG, in der Olaratumab + Doxorubicin mit einer Doxorubicin-Monotherapie verglichen wurde.

Patienten mit fortgeschrittenem Weichgewebesarkom, die nicht für eine kurative Behandlung (Operation oder Strahlentherapie) geeignet sind, und die zuvor nicht mit Doxorubicin behandelt wurden

• Für Patienten mit fortgeschrittenem Weichgewebesarkom, die nicht für eine kurative Behandlung (Operation oder Strahlentherapie) geeignet sind, und die zuvor nicht mit Doxorubicin behandelt wurden, liegt ein beträchtlicher Zusatznutzen vor.
• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als beträchtlich ein.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens in der Behandlungsgruppe mit Olaratumab + Doxorubicin gegenüber der Doxorubicin-Monotherapie (26,5 Monate versus 14,7 Monate im Median), womit eine Verlängerung der Überlebenszeit von 11,8 Monaten im Median erzielt worden ist (Hazard Ratio: 0,46 [0,30; 0,71], p = 0,0003).
  • Das Ergebnis konnte durch Sensitivitätsanalysen, die den Einfluss der Folgetherapien, der Baseline-Charakteristika oder der Therapiezyklenanzahl adressieren, bestätigt werden.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Für den Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen: 8,2 Monate (Olaratumab + Doxorubicin) versus 4,4 Monate (Doxorubicin) im Median (Hazard Ratio: 0,67 [0,40;1,12], p = 0,1208).
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Erhebung der Morbiditätskomponente ‒ radiologisch bestimmte Krankheitsprogression nach den RESIST-Kriterien ‒ erfolgte nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren.
• Morbidität - Symptomatik
  • Die Auswirkungen der Therapien in Studie JGDG auf die krankheitsspezifische Symptomatik wurden nicht untersucht.
  • Für die Nutzenbewertung liegen keine Daten zur Symptomatik für die Kombination Olaratumab + Doxorubicin im Vergleich zu einer Doxorubicin-Monotherapie vor.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in Studie JGDG nicht untersucht.
  • Für die Nutzenbewertung liegen keine Daten zu den Effekten von Olaratumab + Doxorubicin auf die Lebensqualität im Vergleich zu einer Doxorubicin-Monotherapie vor.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse hat in der vorliegenden Studie nahezu jeder Patient mindestens einmal erfahren, sowohl die mit der Kombination aus Olaratumab + Doxorubicin als auch die mit der Monotherapie aus Doxorubicin behandelten Patienten.
  • Unerwünschte Ereignisse, die als „schwere unerwünschte Ereignisse“ eingestuft wurden (CTCAE-Grad ≥ 3), traten ohne statistisch signifikantem Unterschied bei einem überwiegenden Anteil der Patienten in beiden Behandlungsgruppen mindestens einmal auf (79,7 % bzw. 69,2 %).
  • Von „schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE)“ waren 42,2 % der Patienten in der Olaratumab + Doxorubicin- bzw. 38,5 % der Patienten in der Doxorubicin-Monotherapie-Behandlungsgruppe mindestens einmal betroffen.
  • Auch für diesen Endpunkt zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
  • Zudem zeigt sich auch bei den Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Hinsichtlich der häufig dokumentierten unerwünschten Ereignisse (≥ 10 % der Patienten eines Studienarmes) traten unter Olaratumab + Doxorubicin insbesondere verstärkt schwere Neutropenien (CTCAE-Grad ≥ 3) auf, was jedoch nicht mit einem verstärkten Auftreten von febrilen Neutropenien oder schweren Infektionen verbunden war.
  • Bei der Interpretation dieser Ergebnisse ist die längere Beobachtungsdauer für unerwünschte Ereignisse in der Interventionsgruppe mit Olaratumab + Doxorubicin zu berücksichtigen, weshalb die vorliegende Betrachtung der Ereignishäufigkeiten zu einem konservativen Ergebnis führt, da allein die längere Beobachtungszeit in der Interventionsgruppe zu einer häufigeren Dokumentation von unerwünschten Ereignissen führen kann.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Ausmaßes des Zusatznutzens von Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin zur Behandlung des fortgeschrittenen Weichgewebesarkoms liegen aus der Zulassungsstudie JGDG Ergebnisse zur Mortalität (Gesamtüberleben), Morbidität und zu Nebenwirkungen gegenüber einer Doxorubicin-Monotherapie vor.
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt Gesamtüberleben zeigen, dass mit der Behandlung mit Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin gegenüber einer Doxorubicin-Monotherapie eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit von 11,8 Monaten im Median erzielt wird, was als eine deutliche Verbesserung mit einem beträchtlichen Ausmaß bewertet wird.
  • Für eine Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität fehlen Daten.
  • Aussagen zur Lebensqualität werden insbesondere in der hier vorliegenden palliativen Therapiesituation ein hoher Stellenwert beigemessen.
  • Zudem liegen keine Daten zur krankheitsspezifischen Symptomatik vor.
  • Die Endpunkte zu den Nebenwirkungen zeigen weder einen Vorteil noch einen eindeutigen Nachteil auf.
  • Die Zunahme von schweren Neutropenien (CTCAE-Grad ≥ 3) in der Olaratumab + Doxorubicin-Behandlungsgruppe war in der Studie nicht mit einem verstärkten Auftreten von febrilen Neutropenien oder schweren Infektionen verbunden.
  • In der Gesamtschau der vorliegenden Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten wird für Olaratumab in Kombination mit Doxorubicin ein Zusatznutzen gegenüber der Doxorubicin-Monotherapie aufgrund der erzielten Verlängerung im Gesamtüberleben festgestellt, der im Ausmaß als beträchtlich bewertet wird.
  • Aus den beschriebenen Limitationen in der Aussagekraft der vorliegenden Studienergebnisse resultieren relevante Unsicherheiten in der Interpretation der Ergebnisse.
  • Das Ausmaß dieser Unsicherheiten wird jedoch nicht derart eingeschätzt, als dass diese eine Quantifizierung des Zusatznutzens nicht erlauben würden.
  • Das Bewertungsergebnis ist jedoch mit relevanten Unsicherheiten behaftet.