Odevixibat (1) – Bylvay®

• Klinische Studien
  • Die Studie PEDFIC1 ist eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Odevixibat bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥ 6 Monaten bis ≤ 18 Jahren mit genetisch bestätigter Diagnose der Subtypen PFIC1 und PFIC2.
  • Die Studie PEDFIC2 ist eine offene, einarmige, multizentrische Phase-III-Extensionsstudie mit einer Behandlungsdauer von 72 Wochen zur Untersuchung der Langzeitwirksamkeit und -sicherheit von Odevixibat ausschließlich in einer Dosierung von 120 μg/kg/Tag bei Patientinnen und Patienten mit PFIC.

Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 6 Monaten mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase

• Für Kinder, Jugendliche und Erwachsene ab einem Alter von 6 Monaten mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen vor.
• In der Gesamtschau der vorliegenden Ergebnisse wird aufgrund des Vorteils im Endpunkt Juckreiz ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen von Odevixibat festgestellt.
• Die Aussagekraft der Nachweise wird in die Kategorie Anhaltspunkt eingestuft, da sich Unsicherheiten durch die Wahl einer fixen Dosierung von Odevixibat in den beiden Studienarmen und im Hinblick auf das Erhebungsinstrument zur Erfassung des Endpunktes Juckreiz (AlbireoObsRO) ergeben.
• Mortalität
  • Todesfälle wurde in der Studie PEDFIC1 im Rahmen der Sicherheitserhebung erfasst. Es traten keine Todesfälle auf.
• Morbidität - Pruritus
  • Die patientenberichtete Erfassung des Pruritus als ein belastendes Symptom beim Krankheitsbild der PFIC wird als patientenrelevant erachtet.
  • Die Daten des ObsRO sind mit Unsicherheit behaftet, da die Ergebnisse der Studie PEDFIC1 gleichzeitig zur Entwicklung und Validierung des Instruments herangezogen wurden.
  • In den Auswertungen zur Verbesserung des Symptoms Pruritus mittels eDiary (Albireo ObsRO) zeigte sich für die Operationalisierung „Anteil positiver Pruritus-Bewertungen“ ein statistisch signifikanter Vorteil von Odevixibat in beiden Dosierungen und in der Operationalisierung „Personen mit ≥ 50 % positiver Pruritus-Bewertung“ ein statistisch signifikanter Vorteil von Odevixibat in der Dosierung 40 µg/kg/Tag.
  • Für den Endpunkt Pruritus zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Odevixibat sowohl in der Operationalisierung „Anteil der positiven Pruritus-Bewertung“ für beide Dosierung und in der Operationalisierung „Personen mit ≥ 50 % positiver Pruritus-Bewertung“ ein statistisch signifikanter Vorteil von Odevixibat in der Dosierung 40 µg/kg/Tag.
• Morbidität - Schlafqualität
  • Die Patientenrelevanz der ebenfalls mit dem eDiary erfassten Symptome Müdigkeit bzw. Schlafverhalten der Testpersonen ist unklar und die Auswirkungen von Schlafmangel und Müdigkeit auf alltägliche Aktivitäten oder das Verhalten von Testpersonen werden mit den Items des eDiary nicht sachgemäß erfasst.
  • Aus diesem Grund werden die mit dem eDiary erfassten Symptome Müdigkeit bzw. Schlafverhalten nicht berücksichtigt.
• Morbidität - Chirurgische Eingriffe
  • In der Studie PEDFIC1 wurden keine patientenrelevanten, chirurgischen Eingriffe wie chirurgische Gallendiversionen sowie Lebertransplantationen durchgeführt.
• Morbidität - Wachstumsdefizit
  • Anthropometrische Parameter können insbesondere bei Kindern mit charakteristischen, krankheitsbedingten Wachstumsstörungen als patientenrelevante Morbiditätsparameter eingeschätzt werden.
  • In der Studie PEDFIC1 wurden unter Verwendung standardisierter Wachstumskurven die z-Werte der Körpergröße, des Gewichts und des Body-Mass-Index (BMI) zu Woche 12 und 24 im Vergleich zu Baseline erfasst.
  • Es zeigte sich jedoch kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil der anthropometrischen Parameter unter Behandlung mit Odevixibat zu Woche 12 oder zu Woche 24.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil beim Endpunkt Wachstumsdefizite.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
  • Bezogen auf die Gesamtpopulation werden in der Studie weder für die Selbst- noch die Fremdbewertungen die erforderlichen Rückläufe von mindestens 70 % erzielt. Insgesamt liegen daher keine verwertbaren Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität in der Studie PEDFIC1 vor.
• Nebenwirkungen
  • Innerhalb der Studie PEDFIC1 erfolgte post hoc eine Analyse der Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Für die unerwünschten Ereignisse (UE) wurden ausschließlich einseitige p-Werte berichtet, ohne dass dieses Vorgehen mit einer gerichteten Hypothese plausibel begründet wurde.
  • Aufgrund fehlender geeigneter p-Werte werden ausschließlich das Relative Risiko und die Konfidenzintervalle angegeben. Die Konfidenzintervalle werden zur Bewertung herangezogen.
  • In der Studie PEDFIC1 trat mindestens ein UE in jeder Behandlungsgruppe bei etwas über 80 % der Personen auf.
  • Schwere UE waren nach Definition im Studienprotokoll solche, die handlungsunfähig machten bzw. unfähig normale Aktivitäten auszuführen. Diese traten bei jeweils 2 Personen aus der Behandlungsgruppe Odevixibat 120 μg/kg/Tag und der Placebo-Gruppe auf und bei 1 Person aus der Behandlungsgruppe Odevixibat 40 μg/kg/Tag.
  • Es traten schwerwiegende UE (sUE) im Behandlungsarm mit Odevixibat 120 μg/kg/Tag bei 3 von 19 (16 %) und im Placebo-Arm bei 5 von 20 (25 %) Personen auf.
  • Im Odevixibat-Arm (120 μg/kg/Tag) führte ein UE des Preferred Terms „Diarrhö“ bei einer Person zum Abbruch der Studienmedikation.
  • Die vorgelegten Auswertungen zu den Gesamtraten der UE zeigen anhand der Konfidenzintervalle weder Vorteile noch Nachteile von Odevixibat bezüglich der Nebenwirkungen.
  • Insgesamt verbleiben Unsicherheiten bezüglich der Bewertung der Nebenwirkungen.
• Gesamtbewertung
  • In der Studie PEDFIC1 traten keine Todesfälle auf.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität wurden die Endpunkte „Pruritus“, „Schlafqualität“, „chirurgische Eingriffe“ sowie „Wachstumsdefizite“ erfasst.
  • Für den Endpunkt Pruritus zeigt sich ein statistisch signifikanter Vorteil von Odevixibat sowohl in der Operationalisierung „Anteil der positiven Pruritus-Bewertung“ für beide Dosierung und in der Operationalisierung „Personen mit ≥ 50 % positiver Pruritus-Bewertung“ ein statistisch signifikanter Vorteil von Odevixibat in der Dosierung 40 µg/kg/Tag.
  • Chirurgische Eingriffe traten in der Studie nicht auf. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Vor- oder Nachteil beim Endpunkt Wachstumsdefizite.
  • Zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität liegen keine verwertbaren Daten in der Studie vor.
  • Bei den Nebenwirkungen zeigen sich zu den Gesamtraten der UE anhand der Konfidenzintervalle weder Vorteile noch Nachteile. Insgesamt verbleiben auch unter Berücksichtigung der Auflagen der EMA Unsicherheiten.
  • In der Gesamtschau der vorliegenden Ergebnisse wird aufgrund des Vorteils im Endpunkt Juckreiz ein geringer Zusatznutzen von Odevixibat festgestellt.