Ocrelizumab (1) – Ocrevus®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer legt zum Nachweis des Zusatznutzens Auswertungen aus zwei doppelblinden randomisierten kontrollierten Studien OPERA I und OPERA II vor, die ein identisches Studiendesign aufwiesen.
  • In diesen Studien wurde Ocrelizumab i.v. mit Interferon beta-1a s.c. über eine Behandlungsdauer von 96 Wochen verglichen.
  • Zum Nachweis des Zusatznutzens in der Patientengruppe „Patienten mit früher PPMS“ wird die ORATORIO-Studie herangezogen. Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie in der Ocrelizumab im Vergleich zu Placebo bei Erwachsenen mit früher PPMS untersucht wurde.

a) Erwachsene Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) mit aktiver Erkrankung, die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben oder mit krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte erwachsene Patienten, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist

• Im Ergebnis stellt der G-BA auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV einen geringen Zusatznutzen für Ocrelizumab im Vergleich zu Interferon beta-1a in der Patientenpopulation a) Erwachsene Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose, die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben oder mit krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte erwachsene Patienten, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist fest.
• Auf Basis des Vorliegens von 2 Studien mit ausreichender Größe und methodischer Güte wird vom G-BA die Aussagesicherheit auf Grundlage der vorliegenden Nachweise in die Kategorie „Beleg“ eingestuft.
• Mortalität
  • Es traten neben der im Rahmen der UE erfassten Mortalität keine weiteren durch den Krankheitsverlauf bedingten Todesfälle in den Studien OPERA I und OPERA II auf. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen ist nicht statistisch signifikant.
• Morbidität - Krankheitsschübe (EDSS basiert)
  • In der Metaanalyse für die relevante Teilpopulation zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ocrelizumab im Vergleich zu Interferon beta-1a.
  • Auch die ergänzend dargestellten Operationalisierungen der jährlichen Schubrate des Schweregrades mittelschwer und schwer und die Zeit bis zum 1. bestätigten Krankheitsschub zeigen in der Metaanalyse einen statistisch signifikanten Vorteil für Ocrelizumab.
  • Aus den Subgruppenanalysen ergab sich eine Effektmodifikation für das Merkmal Alter (präspezifizierter Trennpunkt < 40 Jahre und ≥ 40 Jahre). In beiden Subgruppen zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ocrelizumab im Vergleich zu Interferon beta-1a, jedoch war das Ausmaß des Effektes in der Patientengruppe der < 40-Jährigen größer ausgeprägt als in der Patientengruppe der ≥ 40-Jährigen.
• Morbidität - Bestätigte Behinderungsprogression (EDSS basiert)
  • Für diesen Endpunkt wird die Zeit bis zur 1. bestätigten Behinderungsprogression auf Basis der EDSS herangezogen. Es zeigt sich unabhängig vom Alter ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ocrelizumab gegenüber einer Behandlung mit Interferon beta-1a.
• Morbidität - Schweregrad der Behinderung (MSFC-z-Score)
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die Mittelwertdifferenz aus der Kovarianzanalyse von Studienbeginn bis zur Woche 96 herangezogen, die einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Ocrelizumab zeigt. Allerdings liegt das Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (in Form des Hedges‘ g) nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereiches, weshalb eine klinische Relevanz des gemessenen Effektes nicht abgeleitet werden kann.
• Morbidität - Beeinträchtigung durch Fatigue (mFIS)
  • Für die vorliegende Nutzenbewertung wird die mittlere Veränderung (adjustierte Kovarianzanalyse) von Studienbeginn bis zur Woche 96 herangezogen, die keinen statistisch signifikanten Unterschied zeigt.
• Morbidität - Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für die Nutzenbewertung werden deshalb im vorliegenden Fall nicht die Responderanalysen sondern die präspezifizierte Analyse auf Basis der Mittelwertdifferenz aus der Kovarianzanalyse von Studienbeginn bis zur Woche 96 dargestellt, die keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - SF-36
  • Die Mittelwertdifferenz von Studienbeginn bis zur Woche 96 aus der Kovarianzanalyse zeigt für den PCS einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Ocrelizumab. Allerdings liegt das Konfidenzintervall der standardisierten Mittelwertdifferenz (in Form des Hedges‘ g) nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereiches, weshalb eine klinische Relevanz des gemessenen Effektes nicht abgeleitet werden kann.
  • So zeigt sich in der Metaanalyse der OPERA-Studien für die PCS in der Auswertung ohne Imputation ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ocrelizumab, der sich bei Imputation der fehlenden Werte nicht bestätigt.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)
  • In der Metaanalyse der beiden OPERA-Studien zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bei den SUE.
  • Für das Merkmal Alter (in der Studie wurde der Trennpunkt Alter < 40 Jahre und ≥ 40 Jahre präspezifiziert) ergaben die Subgruppenanalysen jedoch eine Effektmodifikation. So zeigte sich für Patienten < 40 Jahre ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ocrelizumab.
• Nebenwirkungen - Abbruch wegen UEs
  • Behandlungsabbrüche wegen UEs wurden im Ocrelizumab-Arm bei weniger Patienten als im Interferon beta-1a-Arm dokumentiert. Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ocrelizumab.
• Nebenwirkungen - Spezifische UEs - Grippeähnliche Erkrankung und Reaktion an der Injektionsstelle
  • Für die Endpunkte grippeähnliche Erkrankung sowie Reaktion an der Injektionsstelle zeigt sich in der Metaanalyse jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ocrelizumab.
• Nebenwirkungen - Spezifische UEs - Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
  • Für den Endpunkt Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion zeigt sich in der Metaanalyse ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Ocrelizumab.
• Nebenwirkungen - Spezifische UEs - Infektionen und parasitäre Erkrankungen sowie Depression
  • Für die Endpunkte Infektionen und parasitäre Erkrankungen sowie Depression zeigt sich in der Metaanalyse jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie Morbidität liegt für den Endpunkt Krankheitsschübe ein statistisch signifikanter Vorteil geringen Ausmaßes für Ocrelizumab gegenüber Interferon beta-1a vor. Darüber hinaus liegt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ocrelizumab für den Endpunkt bestätigte Behinderungsprogression vor.
  • In der Zusammenschau ist der Vorteil, der sich in der Kategorie Lebensqualität für den Endpunkt SF-36 bei Betrachtung der Responderanalyse (Verschlechterung um ≥ 5 Punkte) ohne Ersetzung der fehlenden Werte zeigt, nicht mit ausreichender Sicherheit abschließend beurteilbar.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen liegt ein Vorteil von Ocrelizumab im Endpunkt Abbruch wegen UEs vor. In Bezug auf die spezifischen UEs heben sich in der Abwägungsentscheidung die Vor- und Nachteile von Ocrelizumab gegenüber Interferon beta-1a auf und für den Endpunkt SUEs liegt kein statistisch signifikanter Unterschied vor. Die Vorteile für Ocrelizumab in der Kategorie Nebenwirkungen werden im Ausmaß als gering eingestuft.

b) Erwachsene Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie

• Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
• Für die Nutzenbewertung in der Patientenpopulation b) Erwachsene Patienten mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS) mit hochaktiver Erkrankung trotz Behandlung mit einer krankheitsmodifizierenden Therapie hat der pharmazeutische Unternehmer Auswertungen zu einer Teilpopulation der Studien OPERA I und OPERA II vorgelegt, in denen Ocrelizumab mit Interferon beta-1a verglichen wurde.
• Auf Basis der im Stellungnahmeverfahren und im Nachgang zur mündlichen Anhörung eingereichten Daten stellte sich heraus, dass die vom pharmazeutischen Unternehmer im Dossier ausgewählte Teilpopulation nicht der relevanten Teilpopulation für die Fragestellung der Teilpopulation b) entsprach.
• Der Anteil der mit Interferon beta-1a vorbehandelten Patienten in der vorgelegten Teilpopulation aus den OPERA-Studien lag zwischen 23,3 und 39,3 %. Dieser Anteil lag somit höher als ursprünglich für die Nutzenbewertung angenommen wurde. Patienten mit einer Interferon beta-1a Vorbehandlung hätten, im Rahmen einer korrekten Umsetzung der zweckmäßigen Vergleichstherapie, auf Interferon beta-1b oder Glatirameracetat umgestellt werden müssen.
• Darüber hinaus hat der pharmazeutische Unternehmer im Nachgang der mündlichen Anhörung eine Auswertung eines einzelnen Endpunktes (jährliche Schubrate) aus der Metaanalyse der OPERA-Studien für die tatsächlich relevante Teilpopulation vorgelegt, nämlich nur diejenigen Patienten, die mit Glatirameracetat oder Interferon beta-1b vorbehandelt waren. Insbesondere vor dem Hintergrund, dass zur Beurteilung des Zusatznutzens ebenso alle anderen patientenrelevanten Morbiditätsendpunkte, sowie die Ergebnisse zu Mortalität, Lebensqualität und Nebenwirkungen relevant sind, können aus den Ergebnissen eines selektiv berichteten Endpunktes keine Aussagen zum Zusatznutzen abgeleitet werden.

c) Erwachsene Patienten mit früher primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS), charakterisiert anhand der Krankheitsdauer und dem Grad der Behinderung, sowie mit Bildgebungsmerkmalen, die typisch für eine Entzündungsaktivität sind

• Im Ergebnis stellt der G-BA auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV einen geringen Zusatznutzen für Ocrelizumab + BSC im Vergleich mit BSC in der Patientenpopulation „Erwachsene Patienten mit früher PPMS“ fest.
• Vor diesem Hintergrund wird die Aussagesicherheit von „Hinweis“ auf „Anhaltspunkt“ herabgestuft.
• Mortalität
  • Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen ist nicht statistisch signifikant.
• Morbidität - Bestätigte Behinderungsprogression (EDSS basiert)
  • Bei Ersetzungsstrategie 1 wurden Patienten, für die aufgrund des Ausscheidens aus der Studie eine Bestätigung einer Behinderungsprogression fehlte, als nicht bestätigt progredient gewertet. Bei Anwendung dieser Ersetzungsstrategie 1 zeigt sich für den Endpunkt kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Bei Ersetzungsstrategie 2 hingegen werden diese Patienten am Tag des Therapieabbruchs als bestätigt progredient gewertet. Bei Anwendung dieser Ersetzungsstrategie 2 zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ocrelizumab.
  • In der Gesamtschau wird der Zusatznutzen für den Endpunkt Behinderungsprogression als gering bewertet.
• Morbidität - Schweregrad der Behinderung (MSFC-z-Score)
  • Für den Endpunkt Schweregrad der Behinderung wird die Mittelwertdifferenz aus der MMRM-Analyse von Studienbeginn zu Woche 120 betrachtet. Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Beeinträchtigung durch Fatigue (mFIS) und Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)
  • Für die Endpunkte Beeinträchtigung durch Fatigue und Gesundheitszustand, liegen jeweils keine verwertbaren Daten vor, da für die relevanten Analysen der Anteil an nicht berücksichtigten Patienten bei > 30 % liegt.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - SF-36
  • Für den Endpunkt gesundheitsbezogene Lebensqualität (erfasst über den SF-36) liegen keine verwertbaren Daten vor, da für die relevanten Analysen der Anteil an nicht berücksichtigten Patienten bei > 30 % liegt.
• Nebenwirkungen - SUEs und Abbruch wegen UEs
  • Für die Endpunkte SUEs und Abbruch wegen UEs zeigt sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen - Spezifische UEs - Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion
  • Für den Endpunkt Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Ocrelizumab.
• Nebenwirkungen - Spezifische UEs - Infektionen und parasitäre Erkrankungen
  • Für den Endpunkt Infektionen und parasitäre Erkrankungen zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied.
• Nebenwirkungen - Spezifische UEs - Depression
  • Für den Endpunkt Depression zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ocrelizumab.
• Gesamtbewertung
  • In der Kategorie Morbidität liegt für den Endpunkt bestätigte Behinderungsprogression (EDSS basiert) bei Anwendung der Ersetzungsstrategie 2 ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Ocrelizumab vor. In Anbetracht der Ergebnisse bei Patienten, die nach initialer Progression in der Studie verblieben und des progredienten Krankheitsverlaufes bei PPMS wird ein Vorteil von Ocrelizumab + BSC gegenüber einer BSC angenommen, der im Ausmaß als gering bewertet wird.
  • In der Kategorie Nebenwirkungen kann weder ein Vor- noch ein Nachteil für Ocrelizumab + BSC gegenüber BSC abgeleitet werden.