Obeticholsäure (1) – Ocaliva®

• Klinische Studien
  • Die Ergebnisse, die für die Nutzenbewertung herangezogen wurden, stammen aus der 3-armigen randomisierten, multizentrischen, kontrollierten POISE-Studie. In der doppelblinden Studienphase wurden zwei Dosierungsschemata (10 mg; Titration von 5 mg auf 10 mg) von OCA jeweils zusätzlich zur Basistherapie mit Ursodesoxycholsäure (UDCA), gegenüber Placebo verglichen (Arm 1: 5 bis max. 10 mg, Arm 2: durchgängig 10 mg).

Behandlung der primären biliären Cholangitis (auch unter der Bezeichnung primäre biliäre Zirrhose bekannt) in Verbindung mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) bei Erwachsenen, die unzureichend auf UDCA ansprechen, oder als Monotherapie bei Erwachsenen, die UDCA nicht tolerieren können

• Nicht quantifizierbar
• Im Ergebnis stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Obeticholsäure auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als nicht quantifizierbar ein. Ein Zusatznutzen liegt vor, ist aber nicht quantifizierbar, weil die wissenschaftliche Datengrundlage dies nicht zulässt.
• Mortalität
  • In der Studie trat nur ein Todesfall in der OCA Gruppe auf. Dieses Ergebnis lässt sich aufgrund der minimalen Fallzahl nicht als Evidenz für Nutzen oder Schaden von OCA heranziehen.
  • Für eine valide Aussage hinreichende Ergebnisse zur Mortalität sind aufgrund des langen Krankheitsverlaufs der primären biliären Cholangitis (PBC) erst nach einem langen Beobachtungszeitraum zu erwarten.
  • Zusammengefasst lässt sich aus den Ergebnissen zur Mortalität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Morbidität
  • Der primäre Endpunkt der POISE-Studie, sowohl in der 12-monatigen DB-Phase als auch in der LTSE-Phase, ist aus drei Einzelkomponenten zusammengesetzt: Anteil von Patienten mit jeweils alkalischer Phosphatase (ALP) < 1,67 x der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN) und Gesamt-Bilirubin ≤ ULN und ALP-Reduktion ≥ 15 %. Die Laborparameter wurden für die vorliegende Nutzenbewertung als nicht patientenrelevant eingestuft.
  • Die vom Patienten wahrnehmbare Symptomatik bleibt unberücksichtigt und es lassen sich keine direkten Auswirkungen auf den Patienten ableiten.
  • Die Surrogatvalidierung für die patientenrelevanten Endpunkte Mortalität bzw. Lebertransplantation ist durch ausschließliche Herleitung aus Registerdaten nicht ausreichend.
  • Auf Basis der wenigen vorgelegten Daten zu patientenrelevanten Endpunkten, konnten ausschließlich die Ergebnisse zum Pruritus zur Analyse der Wirksamkeit von OCA herangezogen werden.
  • Die Ergebnisse der 12-monatige doppelblinden Phase zeigen, dass für das Symptom Pruritus bei Erwachsenen mit PBC, entweder erhoben mittels des 5-D-Pruritus Fragebogens oder der visuellen Analogskala (VAS) Pruritus sowohl bezogen auf den Gesamtscore als auch auf die einzelnen Domänen des 5-D-Fragebogens keine statistisch signifikanten Unterschiede in den beiden Behandlungsarmen zu beobachten waren.
  • Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist darüber hinaus aufgrund einer fehlenden „minimal important Difference“ (MID) für einen Gruppenunterschied unklar.
  • Zusammengefasst lässt sich aus den Ergebnissen zur Morbidität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Lebensqualität
  • Für die Erfassung der Lebensqualität wurde der PBC-40-Fragebogen mit den Domänen Generelle Symptome, Jucken, Fatigue, kognitive Funktionen, soziale Domäne und emotionale Domäne verwendet.
  • Während der 12-monatigen DB-Phase zeigte sich für den PBC-40-Fragebogen nach Monat 6 und Monat 12 in keiner der Domänen ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen OCA-Titrationsgruppe und Placebogruppe.
  • Anhand der Ergebnisse kann lediglich geschlussfolgert werden, dass die Lebensqualität in den einzelnen Domänen zu Baseline eher mit niedrigen Punktwerten angeben wurde. Dies spricht für eine weniger eingeschränkte Lebensqualität, die sich über den 12-monatigen Behandlungszeitraum nur marginal verändert.
  • Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist allerdings aufgrund einer fehlenden MID für einen Gruppenunterschied unklar.
  • Zusammengefasst lässt sich aus den Ergebnissen zur Lebensqualität keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Nebenwirkungen
  • Das am häufigsten aufgetretene unerwünschte Ereignis (UE) in der OCA-Titrationsgruppe war Pruritus. Es trat statistisch signifikant häufiger in der OCA-Gruppe auf.
  • UE, die zum Abbruch der Studienmedikation führten, umfassten in der OCA-Titrationsgruppe 5 Patienten (7 %), wovon bei einem Patienten ein Abbruch aufgrund von Pruritus erfolgte. Dieses Ergebnis ist nicht statistisch signifikant.
  • In der Placebogruppe brachen 2 Patienten (3 %) die 12-monatige doppelblinde Phase ab, jedoch nicht aufgrund von Pruritus.
  • Da das UE Pruritus häufig auch als Symptom der Erkrankung auftritt oder als Komorbidität bekannt ist, ist die Bewertung insgesamt schwierig.
  • Insgesamt traten bei statistisch signifikant mehr Patienten in der OCA-Titrationsgruppe schwere UE (22 Patienten [31 %]) als in der Placebogruppe (9 Patienten [14 %]) auf.
  • Am häufigsten wurde Pruritus als schweres UE angegeben (OCA-Titration: 13 Patienten [19 %]; Placebo: 5 Patienten [7 %]), was ein statistisch signifikantes Ergebnis zuungunsten von OCA ist.
  • Für 11 Patienten (16 %) der OCA-Titrationsgruppe wurde ein SUE berichtet, statistisch signifikant häufiger als in der Placebogruppe (N= 3 (4 %)).
  • In der LTSE-Phase sind die Veränderungen im Auftreten unerwünschter Ereignisse durch OCA aufgrund fehlender paralleler Kontrollgruppen nicht abschätzbar.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Aussagekräftige Ergebnisse für patientenrelevante Endpunkte sind aufgrund des langen Krankheitsverlaufs der primären biliären Cholangitis (PBC) erst nach einem langen Beobachtungszeitraum zu erwarten.
  • Zur Bewertung des Zusatznutzens wurde der zulassungskonform therapierte Arm der doppelblinden Studienphase der randomisierten kontrollierten POISE–Studie herangezogen, in der 2 Dosierungen von OCA mit Placebo, jeweils zusätzlich zur Basistherapie mit Ursodesoxycholsäure (UDCA), verglichen wurden.
  • Es zeigten sich in den Kategorien Mortalität, Morbidität, Lebensqualität keine signifikanten Unterschiede für patientenrelevante Endpunkte.
  • Bezüglich der Nebenwirkungen zeigten sich signifikante Unterschiede zuungunsten von OCA in den Endpunktkategorien schwere UE, SUE und Pruritus.
  • Die Beurteilung der Unterschiede beim UE Pruritus zuungunsten von OCA ist dadurch erschwert, dass es häufig auch als Symptom der Erkrankung auftritt oder als Komorbidität bekannt ist.
  • Bei den Laborparametern ALP- und Bilirubinkonzentration zeigte sich ein Unterschied zugunsten von Obeticholsäure, jedoch liegt für diese Endpunkte keine Validierung in Hinblick auf patientenrelevante Endpunkte vor.
  • Im Rahmen der kurzen Studiendauer von 1 Jahr lassen sich vor dem Hintergrund des chronischen Verlaufs der Erkrankung keine Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten wie Mortalität oder Lebensqualität erwarten, diese sind erst innerhalb einer längeren Beobachtungszeit zu erfassen.