Nirogacestat (1) – Ogsiveo®

• Klinische Studien
  • Die Studie DeFi ist eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, kontrollierte Phase-III-Studie, in der Nirogacestat mit Placebo verglichen wurde.

Erwachsene mit fortschreitenden Desmoidtumoren, die eine systemische Behandlung erfordern

• Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen
• Für Nirogacestat zur Behandlung von fortgeschrittenen Desmoidtumoren, die eine systemische Behandlung erfordern, wird ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen festgestellt.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Mortalität wurden die Todesfälle jeglicher Ursache im Rahmen der Nebenwirkungen kontinuierlich erfasst.
  • Es trat ein Todesfall im Placebo-Arm auf.
  • Für die Mortalität liegt kein signifikanter Unterschied vor.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde in der Studie DeFi definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Datum der Feststellung einer radiographischen Progression oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, basierend auf dem Zeitpunkt der bildgebenden Dokumentation einer Krankheitsprogression gemäß den RECIST- (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, Version 1.1) Kriterien.
  • Mit dem fünften Protokollamendment (09.02.2021) wurde die radiographische Progression um die klinische Progression ergänzt.
  • Bei dem vorliegenden Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Die Gesamtaussage zum Ausmaß des Zusatznutzens bleibt davon unberührt.
• Morbidität - Veränderung des Tumorvolumens (ergänzend)
  • Der Endpunkt Veränderung des Tumorvolumens wurde als sekundärer Endpunkt für die Studie DeFi präspezifiziert und später zu einem explorativen Endpunkt geändert.
  • In der Studie DeFi zeigte sich zu Zyklus 7 eine Reduktion des Tumorvolumens unter Nirogacestat im Vergleich zu Placebo.
  • Die reine Veränderung des Tumorvolumens ist nicht per se patientenrelevant.
  • Die Ergebnisse zu dem Endpunkt Veränderung des Tumorvolumens werden nur ergänzend dargestellt.
• Morbidität - GOunder/DTRF DEsmoid Symptom/Impact Scale (GODDESS-DTSS/-DTIS)
  • Die GOunder/DTRF DEsmoid Symptom/Impact Scale (GODDESS) ist ein Instrument, welches krankheitsspezifisch zur Quantifizierung von Symptomen von Desmoidtumoren sowie deren Auswirkungen auf Patientinnen und Patienten entwickelt wurde.
  • Die Responderanalysen Zeit bis zur ersten Verschlechterung für den gewichteten DTSS-Gesamtscore zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied zum Vorteil von Nirogacestat.
  • Für die GODDESS-DTIS wurden die 3 Domänenscores „Körperliche Funktion“, „Schlaf“ und „Emotion“ berücksichtigt.
  • In der Responderanalyse Zeit bis zur ersten Verschlechterung zeigt sich für die Domänenscores „Körperliche Funktion“ und „Schlaf“ jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen zugunsten von Nirogacestat.
  • In der Subgruppenanalyse wurde für die körperliche Funktion eine Effektmodifikation für die Merkmale „Tumorlokalisation“ und „jegliche vorherige Therapie“ beobachtet.
• Morbidität - Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF)
  • Schmerz wurde in der Studie DeFi über den BPI-SF-Fragebogen erhoben.
  • Dabei zeigt sich für die Subskala „Beeinträchtigung durch den Schmerz“ ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Nirogacestat.
• Morbidität - EORTC QLQ-C30
  • Die Symptomatik wurde erhoben anhand des Fragebogens EORTC QLQ-C30.
  • Bei der Responderanalyse zeigte sich für die Symptomskalen „Übelkeit und Erbrechen“, „Appetitverlust“ und „Diarrhö“ jeweils ein statistisch signifikanter Nachteil für Nirogacestat.
  • Für die Symptomskala „Obstipation“ zeigte sich ein statistisch signifikanter Vorteil für Nirogacestat.
• Lebensqualität - EORTC QLQ-C30
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde erhoben anhand des Fragebogens EORTC QLQ-C30.
  • Bei der Responderanalyse zeigte sich für die Funktionsskala „Körperliche Funktion“ ein statistisch signifikanter Unterschied mit einem Vorteil für Nirogacestat.
  • Insgesamt zeigt sich durch eine Behandlung mit Nirogacestat ein Vorteil bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie DeFi traten bei nahezu allen Patientinnen und Patienten im Kontroll-Arm und allen Patientinnen und Patienten im Interventions-Arm ein UE auf.
  • Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Nirogacestat zur Behandlung von fortgeschrittenen Desmoidtumoren, die eine systemische Behandlung erfordern, liegen Ergebnisse zur Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen aus der doppelblinden RCT DeFi vor, in der Nirogacestat gegenüber Placebo verglichen wurde.
  • Für die Mortalität liegt kein signifikanter Unterschied vor.
  • Die Morbidität wurde mittels GODDESS-DTSS, GODDESS-DTIS, BPI-SF, PGIC, PGIS und EORTC QLQ-C30 erhoben. Es liegen Vorteile in der überwiegenden Anzahl der erhobenen Endpunkte der Morbidität vor. Es ist jedoch zu beachten, dass einige Symptome über mehrere Erhebungsinstrumente doppelt erfasst wurden. Die Nachteile, die aus den Symptomskalen hervorgehen, zeigen sich auch in den Analysen der Sicherheitsendpunkte und könnten somit Nebenwirkungen von Nirogacestat widerspiegeln. Angesichts der positiven Effekte mit teils deutlichem Ausmaß lässt sich ein Vorteil für die Behandlung mit Nirogacestat hinsichtlich der Morbidität feststellen, dessen Ausmaß insgesamt als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
  • Durch eine Behandlung mit Nirogacestat zeigt sich ein Vorteil in der körperlichen Funktion bezüglich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität.
  • Bei den Nebenwirkungen traten unter der Behandlung mit Nirogacestat schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüche aufgrund von UE auf. Im Detail zeigen sich Nachteile bei den Endpunkten „Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts“ und „Diarrhö“. In der Gesamtbetrachtung der Endpunkte zu den Nebenwirkungen wird ein Nachteil festgestellt.
  • In der Gesamtbetrachtung der vorliegenden Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten liegen teils deutliche Vorteile in der Endpunktkategorie Morbidität und ebenso ein Vorteil in der gesundheitsbezogenen Lebensqualität vor. Demgegenüber liegen Nachteile hinsichtlich der Nebenwirkungen vor. In einer Abwägungsentscheidung zum Ausmaß des Zusatznutzens gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Nirogacestat zur Behandlung von fortgeschrittenen Desmoidtumoren, die eine systemische Behandlung erfordern, ein geringer Zusatznutzen im Vergleich zu Placebo vorliegt.