Nintedanib (1) – Vargatef®

• Klinische Studien
  • Bei der Studie LUME-Lung 1 handelt es sich um eine randomisierte doppelblinde Phase-III-Studie, welche die Wirksamkeit von Nintedanib in Kombination mit Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem NSCLC nach Versagen einer Erstlinienchemotherapie untersuchte.

a) Erwachsene Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder lokal rezidiviertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) mit Adenokarzinom-Histologie nach Erstlinienchemotherapie

• Für Nintedanib in Kombination mit Docetaxel liegt ein Hinweis für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Docetaxel vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Nintedanib in Kombination mit Docetaxel auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als „gering“ ein.
• Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine statistisch signifikante, aber gering ausgeprägte Verlängerung der medianen Überlebensdauer festzustellen ist.
• Die Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens wird aufgrund des Vorliegens einer für die Nutzenbewertung geeigneten Studie als „Hinweis“ eingestuft.
• Mortalität - Gesamtüberleben
  • Die mediane Überlebenszeit unter der Kombination aus Nintedanib und Docetaxel betrug 12,6 Monate versus 10,3 Monate unter Placebo plus Docetaxel (HR = 0,83; 95 % KI [0,70; 0,99]; p = 0,036). Die Behandlung mit Nintedanib führte damit zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 2,3 Monate.
  • Für den Endpunkt Gesamtüberleben zeigt sich ein Hinweis auf Effektmodifikation durch das Merkmal Vorliegen von asymptomatischen Hirnmetastasen zu Behandlungsbeginn (Interaktionstest p = 0,125).
  • Patienten ohne Hirnmetastasen zu Behandlungsbeginn: Die mediane Überlebenszeit unter der Kombination aus Nintedanib und Docetaxel betrug 13,5 Monate versus 10,3 Monate unter Placebo plus Docetaxel (HR = 0,80; 95 % KI [0,67; 0,96]; p = 0,015). Die Behandlung mit Nintedanib führte damit zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 3,2 Monate.
  • Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen zu Behandlungsbeginn: Für Patienten mit Hirnmetastasen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das mediane PFS betrug 4,2 Monate unter der Kombination aus Nintedanib und Docetaxel versus 2,8 Monate im Kontrollarm unter Placebo plus Docetaxel (HR = 0,84; 95 % KI [0,71; 1,00]; p = 0,049). Daraus ergibt sich ein Unterschied von 1,4 Monaten zugunsten der Behandlung im Interventionsarm.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wird bereits über den sekundären Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben. Weiterhin erfolgte die Erhebung der Morbiditätskomponente "Krankheitsprogression" beim PFS nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren.
• Morbidität - Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik (EORTC QLQ-C30 Symptomskalen) - Diarrhoe
  • Für den Endpunkt Diarrhoe zeigte sich für die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten von Nintedanib [2,1 Monate in der Interventionsgruppe versus 4,2 Monate in der Kontrollgruppe (HR = 1,9; 95 % KI [1,54; 2,34]; p < 0,001)].
• Morbidität - Zeit bis zur Verschlechterung der Symptomatik (EORTC QLQ-C30 Symptomskalen) - Appetitverlust
  • Für den Endpunkt Appetitverlust waren keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollgruppe festzustellen. Es zeigte sich allerdings ein Beleg auf Effektmodifikation durch das Merkmal Vorliegen von asymptomatischen Hirnmetastasen zu Behandlungsbeginn (Interaktionstest p = 0,043).
  • Patienten ohne Hirnmetastasen zu Behandlungsbeginn: In der Gruppe der Patienten ohne Hirnmetastasen lag kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen vor.
  • Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen zu Behandlungsbeginn: Für Patienten mit Hirnmetastasen zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied zuungunsten der Behandlung mit Nintedanib. Die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des Endpunktes Appetitverlust betrug 1,6 Monate unter der Kombination aus Nintedanib und Docetaxel versus 2,8 Monate im Kontrollarm unter Placebo plus Docetaxel (HR = 2,35; 95 % KI [1,12; 4,94]; p = 0,024).
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 Funktionsskalen)
  • Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Interventions- und Kontrollgruppe.
• Nebenwirkungen
  • Hinsichtlich der Endpunkte UEs CTCAE-Grad ≥ 3, SUEs gesamt und Therapieabbrüche aufgrund von UEs zeigte sich jeweils kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Fazit
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Nintedanib in Kombination mit Docetaxel auf Basis einer Gesamtschau der Effekte auf patientenrelevante Endpunkte unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als „gering“ ein.
  • Gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie handelt es sich gemäß § 5 Abs. 7 i.V.m. § 2 Abs. 3 AM-NutzenV um eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, da eine statistisch signifikante, aber gering ausgeprägte Verlängerung der medianen Überlebensdauer (Gesamtüberleben) aus den vom pharmazeutischen Unternehmer für die Nutzenbewertung vorgelegten Daten der Phase-III-Studie LUME-Lung 1 hervorgeht.
  • Die negativen und positiven Effekte einer Therapie mit Nintedanib, eine kürzere Zeitspanne bis zur Verschlechterung der Krankheitssymptome Diarrhoe sowie Übelkeit und Erbrechen, eine längere Zeitspanne bis zur Verschlechterung der Schmerzsymptomatik (Arm/Schulter) sind nicht in einer Weise ausgeprägt, die Einschätzung zum therapierelevanten Nutzen infrage zu stellen. In Bezug auf Endpunkte der Kategorie Lebensqualität und Nebenwirkungen ergibt sich kein Hinweis auf einen Nachteil für eine Therapie mit Nintedanib.