Neratinib (1) – Nerlynx®

• Klinische Studien
  • Der Nutzenbewertung von Neratinib liegen Ergebnisse der pivotalen, randomisierten, doppelblinden Phase III-Studie ExteNET zugrunde.

Erwachsene Patienten mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-überexprimiertem/amplifiziertem Brustkrebs in einem frühen Stadium, die vor weniger als einem Jahr eine Trastuzumab-basierte adjuvante Therapie abgeschlossen haben, zur erweiterten adjuvanten Behandlung

• Mortalität
  • Gesamtüberleben
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie ExteNET definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
  • Da diese Anzahl zum relevanten Datenschnitt und darüber hinaus zu keinem anderen Datenschnitt erreicht wurde, liegen keine Auswertungen zum Endpunkt Gesamtüberleben für die relevante Teilpopulation vor.
  • Zum Zeitpunkt des ersten Datenschnitts sind in der Teilpopulation der Hormonrezeptorpositiven Patientinnen (ungeachtet der Dauer seit Abschluss der Trastuzumab-Therapie bis zur Randomisierung) neun Todesfälle im Interventionsarm und 14 Todesfälle im Vergleichsarm aufgetreten.
• Morbidität - Rezidive
  • Die Patientinnen im vorliegenden Anwendungsgebiet werden im Rahmen der erweiterten adjuvanten Behandlung des Brustkrebses nach vollständiger Resektion, (neo)adjuvanter Chemotherapie sowie Trastuzumab-Behandlung mit einem kurativen Therapieansatz behandelt.
  • Dennoch können Tumorzellen verbleiben und im weiteren Verlauf ein Rezidiv verursachen.
  • Ein Rezidiv bedeutet, dass der Versuch der Heilung durch den kurativen Therapieansatz nicht erfolgreich war.
  • Das Auftreten eines Rezidivs ist patientenrelevant.
  • Der Endpunkt Rezidive, operationalisiert als Rezidivrate und Rezidivfreies Überleben, umfasst folgende Einzelkomponenten: duktales Karzinom in situ, invasives ipsilaterales Rezidiv der Brust, invasives kontralaterales Mammakarzinom, lokales / regionäres invasives Rezidiv, Fernmetastasen (inkl. Tod wegen Mammakarzinom), Tod aus jeglichem Grund.
  • Rezidivrate (Ereignisrate)
  • Für die Rezidivrate zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Neratinib im Vergleich zu Placebo (Relatives Risiko [RR]: 0,43 [95 %-KI: 0,27; 0,67]; p < 0,001).
  • Zum Zeitpunkt des herangezogenen Datenschnitts traten bei 3,9 % der Patientinnen im Neratinib-Arm und bei 9,0 % der Patientinnen im Placebo-Arm ein Rezidiv ein.
  • Rezidivfreies Überleben (Ereigniszeitanalyse)
  • Hinsichtlich des Rezidivfreien Überlebens zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Neratinib im Vergleich zu Placebo (Hazard Ratio [HR]: 0,45 [95 %-KI: 0,28; 0,71]; p < 0,001).
  • Insgesamt zeigt sich somit in Bezug auf den Endpunkt Rezidive, operationalisiert als Rezidivrate und Rezidivfreies Überleben, ein deutlicher, klinisch relevanter Vorteil von Neratinib im Vergleich zum beobachtenden Abwarten.
• Lebensqualität
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wird in der Studie anhand des krankheitsspezifischen Fragebogens FACT-B erfasst.
  • Für die Nutzenbewertung legte der pharmazeutische Unternehmer für diesen Fragebogen Auswertungen der Mittelwertdifferenz gegenüber dem Ausgangswert basierend auf einer MMRM-Analyse vor.
  • Es zeigt sich im Gesamtscore des FACT-B für die mittlere Veränderung zu Monat 12 kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• Nebenwirkungen
  • UEs gesamt
  • Bis zum Zeitpunkt des ersten Datenschnitts traten im Neratinib-Arm bei 98,0 % der Patientinnen und im Kontroll-Arm bei 86,3 % der Patientinnen ein unerwünschtes Ereignis auf.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUEs)
  • Hinsichtlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse besteht ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Neratinib im Vergleich zu Placebo.
  • Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)
  • Bezüglich der schweren unerwünschten Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3) zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Neratinib im Vergleich zu Placebo.
  • Therapieabbrüche aufgrund von UEs
  • Hinsichtlich der Therapieabbrüche aufgrund von UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Neratinib im Vergleich zu Placebo.
  • Spezifische UEs
  • Im Detail zeigen sich bei den spezifischen unerwünschten Ereignissen statistisch signifikante Unterschiede zum Nachteile für Neratinib im Vergleich zu Placebo bezüglich Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (SOC, CTCAE-Grad ≥ 3), darunter Diarrhö (PT, CTCAE-Grad ≥ 3); Fatigue (PT, CTCAE-Grad ≥ 3), Stoffwechsel– und Ernährungsstörungen, Erkrankungen des Nervensystems, Untersuchungen (jeweils SOC, CTCAE-Grad ≥ 3), Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (SOC, UE) sowie Muskelspasmen (PT, UE).
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen zeigen sich für Neratinib gegenüber dem beobachtenden Abwarten ein moderater Nachteil durch die Zunahme von schwerwiegenden UEs sowie deutliche Nachteile durch eine Zunahme von schweren UEs (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüchen aufgrund von UEs, wodurch sich insgesamt ein deutlicher Nachteil ergibt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Bewertung des Zusatznutzens von Neratinib zur erweiterten adjuvanten Behandlung von erwachsenen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-überexprimiertem/amplifiziertem Brustkrebs in einem frühen Stadium, die vor weniger als einem Jahr eine Trastuzumab-basierte adjuvante Therapie abgeschlossen haben, liegen Ergebnisse zu den Endpunktkategorien Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen vor.
  • Eine Auswertung zu dem Endpunkt Gesamtüberleben war zum herangezogenen Datenschnitt nicht geplant, weshalb auf Basis der vorliegenden Ergebnisse keine Beurteilung der Auswirkungen der erweiterten adjuvanten Behandlung mit Neratinib auf das Gesamtüberleben möglich ist.
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich hinsichtlich der in der Studie aufgetretenen Rezidive der Erkrankung auf Basis des Endpunktes Rezidive, operationalisiert als Rezidivrate und Rezidivfreies Überleben, ein deutlicher, klinisch relevanter Vorteil von Neratinib im Vergleich zum beobachtenden Abwarten.
  • Hinsichtlich des Gesundheitszustands, gemessen anhand der EQ-5D VAS, wie auch der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, gemessen anhand des FACT-B-Fragebogens, liegen keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen vor.
  • Bezüglich der Nebenwirkungen zeigen sich Nachteile durch eine Zunahme an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen sowie deutliche Nachteile durch eine Zunahme an schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbrüchen aufgrund von unerwünschten Ereignissen.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stehen einem deutlichen Vorteil in Bezug auf die Vermeidung von Rezidiven deutliche Nachteile hinsichtlich der Nebenwirkungen gegenüber.
  • Die Nachteile in der Kategorie Nebenwirkungen werden vor dem Hintergrund des vorliegenden kurativen Therapieanspruches gewichtet und stellen die Vorteile in der Vermeidung von Rezidiven nicht gänzlich infrage.