Necitumumab (1) – Portrazza®

• Klinische Studien
  • Die Studie SQUIRE ist eine randomisierte, offene, kontrollierte Studie zum direkten Vergleich von Necitumumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin gegenüber Gemcitabin und Cisplatin.

Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) exprimierenden, plattenepithelialen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), wenn diese bislang keine Chemotherapie für dieses Stadium der Erkrankung erhalten haben

• Für Necitumumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin zur Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, den EGFR exprimierenden, plattenepithelialen NSCLC ist ein Zusatznutzen nicht belegt.
• In der Gesamtbewertung wird festgestellt, dass der positive Effekt hinsichtlich des Gesamtüberlebens nicht durch weitere positive Effekte auf patientenrelevante Endpunkte gestützt wird.
• In einer Abwägungsentscheidung gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Necitumumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin im Vergleich zu Gemcitabin und Cisplatin für Patienten in der Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten, den EGFR exprimierenden, plattenepithelialen NSCLC ein Zusatznutzen nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Die mediane Überlebenszeit unter der Kombination aus Necitumumab und Cisplatin und Gemcitabin betrug 11,7 Monate versus 10,0 Monate unter Cisplatin und Gemcitabin (HR = 0,79; 95 % KI [0,69; 0,92]; p = 0,002).
  • Die Behandlung mit Necitumumab führte damit zu einer statistisch signifikanten, aber gering ausgeprägten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens um 1,7 Monate.
  • Im Rahmen einer vom G-BA beauftragten Nachbewertung des IQWIGs zur Prüfung eines verlängerten Langzeitüberlebens unter Necitumumab im Vergleich zur Kontrollbehandlung konnte festgestellt werden, dass die Zahl der Patienten unter Risiko insbesondere im Bereich ab 2 Jahren sehr gering ist.
  • Diese geringen Patientenzahlen lassen es nicht zu, anhand der Risikoschätzungen für das Überleben in den Behandlungsgruppen zum gegenwärtigen Zeitpunkt, Aussagen über einen Überlebensvorteil in der Gruppe der Necitumumabbehandelten Patienten abzuleiten.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,7 Monate unter der Kombination aus Necitumumab und Cisplatin und Gemcitabin versus 5,5 Monate im Kontrollarm unter Cisplatin und Gemcitabin (Hazard Ratio: 0,84 [0,72; 0,97], p-Wert < 0,018).
  • Bei dem Endpunkt „progressionsfreies Überleben“ handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt.
  • Die Endpunktkomponente „Mortalität“ wurde in der Studie SQUIRE über den Endpunkt „Gesamtüberleben“ als eigenständiger Endpunkt erhoben.
  • Weiterhin erfolgte die Erhebung der Morbiditätskomponente nicht symptombezogen, sondern ausschließlich mittels bildgebender Verfahren.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes „progressionsfreies Überleben“ unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Da die Gesamtaussage zum Zusatznutzen davon jedoch unberührt bleibt, wurde es in der vorliegenden Bewertung zum Zusatznutzen nicht herangezogen.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Eine gute Korrelation des LCSS-Gesamtscores besteht nur zu den Fragen zum physischen Befinden und nicht zu funktionellen Aspekten bzw. zum emotionalen und sozialen Befinden.
  • Insgesamt ist der LCSS ungeeignet, das komplexe Konstrukt Lebensqualität umfänglich zu erfassen und wird in der vorliegenden Bewertung nur in Form des ASBI zur Erfassung der Symptomatik, nicht aber der gesundheitsbezogenen Lebensqualität herangezogen.
• Nebenwirkungen
  • Bei fast allen Patienten wurde im Laufe der Studie ein unerwünschtes Ereignis dokumentiert.
  • Eine Aussage zu einem größeren oder geringeren Schaden für die Gesamtrate unerwünschter Ereignisse ist nicht möglich.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) traten in beiden Behandlungsgruppen ähnlich häufig und ohne einen statistisch signifikanten Unterschied auf.
  • Patienten, die mit Necitumumab und Gemcitabin und Cisplatin behandelt wurden, waren statistisch signifikant häufiger von schweren unerwünschten Ereignissen (schwere UE) der CTCAE-Grade 3 und 4 betroffen, als Patienten, die nur mit Gemcitabin und Cisplatin behandelt wurden.
  • Hinsichtlich der Analysen zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen zeigten sich bei "venösen thromboembolischen Ereignissen" (9,2 % vs. 5,3 %; RR = 1,72; 95 % KI [1,07; 2,78]; p < 0,024), "Hautreaktionen" (79,2 % vs. 11,5 %; RR = 6,86; 95 % KI [5,32; 8,86]; p < 0,001) sowie "Konjunktivits" (5,9 % vs. 2,6 %; RR = 2,31; 95 % KI [1,18; 4,50]; p = 0,011) statistisch signifikante Ergebnisse zuungunsten von Necitumumab.
  • Dabei stellen Hautreaktionen ein für den Patienten belastendes Ereignis dar.
  • Hautreaktionen sind ein Substanzklasseneffekt bei EGFR-Antikörpern.
  • Entgegen gängiger Praxis im Versorgungsalltag durften in der SQUIRE-Studie aufgrund einer entsprechenden Auflage der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA während des ersten Behandlungszyklus im Necitumumab-Arm keine präventiven Therapien der zu erwartenden Hautausschläge eingesetzt werden.
  • In der Gesamtbetrachtung der Endpunkte zu den Nebenwirkungen zeigten sich keine Vorteile jedoch negative Effekte hinsichtlich einer Zunahme von schweren UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und dem Auftreten von spezifischen UE bei der Behandlung mit Nectiumumb und Gemcitabin und Cisplatin gegenüber der Behandlung mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Gemcitabin und Cisplatin.
• Gesamtbewertung
  • Als positiver Effekt liegt eine statistisch signifikante Verlängerung im Gesamtüberleben vor (11,7 versus 10,0 Monate im Median), der unter Berücksichtigung des vorliegenden Krankheitsstadiums als ein geringfügiger Effekt auf das Gesamtüberleben angesehen wird.
  • In der Endpunktkategorie Morbidität ergibt sich insgesamt kein Zusatznutzen.
  • Insbesondere zeigten sich keine Vorteile hinsichtlich der Effekte auf krankheitsspezifische Symptome.
  • Die Symptomatik beim fortgeschrittenen NSCLC ist ausgeprägt und für den Patienten belastend.
  • Effekte auf die Symptomatik sind für die Patienten bedeutsam.
  • Aussagen zur Lebensqualität werden insbesondere in der palliativen Situation ein hoher Stellenwert beigemessen.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen zeigen sich keine Vorteile, jedoch statistisch signifikant häufiger schwere unerwünschte Ereignisse der CTCAE-Grade 3 und 4.
  • Zudem traten statistisch signifikant häufiger Hautreaktionen, Konjunktivitis und venöse thromboembolische Ereignisse auf.
  • In der Gesamtbewertung wird festgestellt, dass der positive Effekt hinsichtlich des Gesamtüberlebens nicht durch weitere positive Effekte auf patientenrelevante Endpunkte gestützt wird.
  • Unter Berücksichtigung eines nur geringfügigen positiven Effekts auf das Gesamtüberleben wiegt in der Gesamtbewertung schwer, dass kein Vorteil hinsichtlich der für den Patienten belastenden Symptomatik vorliegt und zudem keine Aussagen zur Lebensqualität getroffen werden können bei zugleich zu berücksichtigenden Nachteilen bei den Nebenwirkungen.