Mirdametinib (1) – Ezmekly®

• Klinische Studien
  • Die Studie ReNeu ist eine noch laufende, multizentrische, offene, einarmige Phase-IIb-Studie.

Erwachsene und Kinder ab 2 Jahren mit symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1)

• Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Mirdametinib:
• Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Die Aussagesicherheit wird in der Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet.
• Mortalität
  • Todesfälle
  • Für den Endpunkte Todesfälle wurden lediglich Todesfälle erfasst, für die ein Zusammenhang mit einem vorausgegangenem UE gesehen wurde. Todesfälle aufgrund einer Progression der Grunderkrankung sowie Todesfälle ohne erkennbares vorausgegangenes UE gemäß Studiendefinition gingen nicht in den Endpunkt ein. Die Daten sind daher nicht bewertbar.
• Morbidität - Progressionsfreies Überleben (PFS)
  • Das PFS wurde in der Studie ReNeu definiert als die Zeit vom 1. Zyklus der Studienbehandlung bis zur MRT-Bewertung, in der eine Progression festgestellt wurde, oder bis zum Tod, je nachdem, was zuerst eintrat. Eine Progression war definiert als mindestens 20%ige Zunahme des Volumens der Zielläsion gemäß REiNS-Kriterien, gemessen mittels volumetrischer MRT-Aufnahmen.
  • Ungeachtet dessen lässt sich anhand der Ergebnisse der Studie ReNeu zum Endpunkt PFS keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten, da keine Kontrollgruppe vorliegt. Der Endpunkt PFS wird ergänzend dargestellt.
• Lebensqualität - Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
  • Die patientenberichtete Erfassung der Lebensqualität mittels PedsQL wird als patientenrelevant erachtet.
  • Zum prädefinierten primären Auswertungszeitpunkt (Zyklus 13) sowie zu späteren Zyklen lag die Rücklaufquote in der Kinder-und-Jugendlichen-Kohorte bei über 70 %, in der Erwachsenen-Kohorte jedoch unter 70 %. Aufgrund der zu geringen Rücklaufquote bei Erwachsenen sind die Daten für den Endpunkt Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) daher insgesamt nicht bewertbar, unabhängig von der nicht möglichen vergleichenden Bewertung des Endpunkts aufgrund des einarmigen Studiendesigns.
• Nebenwirkungen - Unerwünschte Ereignisse (UEs) gesamt
  • Bei allen teilnehmenden Patientinnen und Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf. Diese werden ausschließlich ergänzend dargestellt.
• Gesamtbewertung
  • Für die Nutzenbewertung von Mirdametinib zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen bei Kindern ab 2 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen mit Neurofibromatose Typ 1 liegen Ergebnisse aus der nicht-kontrollierten Studie ReNeu vor. Es wurden Daten zu Mortalität, Morbidität, Lebensqualität und Nebenwirkungen erhoben. Aufgrund des einarmigen Studiendesigns ist keine vergleichende Bewertung möglich.
  • Für den Endpunkt Mortalität wurden lediglich Todesfälle erfasst, für die ein Zusammenhang mit einem vorausgegangenem UE gesehen wurde. Die Daten sind daher nicht bewertbar.
  • Für den Endpunkt „Veränderung des Tumorvolumens“ zeigt sich gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn eine relevante Reduktion des Tumorvolumens. Aufgrund der besonderen Ausprägungen der Erkrankung, zu denen neben äußerlich sichtbaren Tumoren auch tumorbedingte Entstellungen und Funktionseinschränkungen unabhängig von der Sichtbarkeit der Tumoren gehören können, ist die Verkleinerung des Tumorvolumens in dieser Situation als ein wichtiges Therapieziel anzusehen. Angesichts dessen lässt sich trotz verbleibender Unsicherheiten bei der Operationalisierung des Endpunktes und einer insgesamt eingeschränkten Interpretierbarkeit der Ergebnisse eine Verbesserung im therapeutischen Nutzen für die Behandlung mit Mirdametinib hinsichtlich einer relevanten Reduktion des Tumorvolumens im Vergleich zu Baseline feststellen.
  • In der Studie wurde zudem bei einer Teilpopulation der Endpunkt 6-Minuten-Gehtest zur Untersuchung der körperlichen Funktion bzw. Funktionseinschränkung erhoben. Die Ergebnisse zum 6MWT spiegeln dadurch nicht die körperliche Leistungsfähigkeit der gesamten Studienpopulation wider. Zudem liegen Ergebnisse zu dieser Subgruppe wiederum nur für eine Teilpopulation dieser Subgruppe vor. Insgesamt werden die Daten daher als nicht bewertbar beurteilt und nur ergänzend dargestellt.
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde mit einem geeigneten Messinstrument (PedsQL) erhoben, aufgrund einer zu geringen Rücklaufquote bei den erwachsenen Patientinnen und Patienten wurden die Ergebnisse jedoch nicht für die Nutzenbewertung herangezogen.
  • Bei den Nebenwirkungen traten unter der Behandlung mit Mirdametinib zum Teil schwere (CTCAE-Grad ≥ 3) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen auf. Da kein Vergleich mit einer Kontrollgruppe vorliegt, lassen sich keine validen Aussagen ableiten.