Mirabegron (1) – Betmiga®

• Klinische Studien
  • Der pharmazeutische Unternehmer hat für den Nachweis eines Zusatznutzens 5 vergleichende randomisierte kontrollierte Studien eingereicht, die Studie 178-CL-049 (TAURUS) mit einer Studiendauer von 52 Wochen, sowie 4 Studien mit einer Laufzeit von jeweils 12 Wochen: 178-CL-044 (DRAGON), 178-CL-046 (SCORPIO), 178-CL-048 und 178-CL-090.
  • Die Studie 049 war eine verblindete, randomisierte, aktiv kontrollierte Phase-III-Studie.

a) symptomatische Therapie von imperativem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Dranginkontinenz, die bei Erwachsenen mit überaktiver Blase (OAB, „overactive bladder“) auftreten können

• Für die symptomatische Therapie mit Mirabegron von Patienten mit imperativem Harndrang, erhöhter Miktionsfrequenz und/oder Dranginkontinenz, die bei Erwachsenen mit überaktiver Blase (OAB, „overactive bladder“) auftreten, ist ein Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.
• Mortalität
  • Für den Endpunkt Gesamtmortalität waren die Ergebnisunterschiede bei einer insgesamt geringen Ereignisrate zum Auswertungszeitpunkt 52 Wochen nicht statistisch signifikant.
  • Ein Zusatznutzen oder größerer Schaden von Mirabegron im Vergleich zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für diesen Endpunkt nicht belegt.
• Morbidität
  • Die Belastung der Patienten durch Symptome der überaktiven Blase wurde mit den Fragebögen Perception of Bladder Condition (PPBC) und Overactive Bladder Questionnaire (OABq) erhoben.
  • In beiden Instrumenten zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Auch die Häufigkeiten der Ereignisse Miktionen, imperativer Harndrang und nächtliche Miktionen zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede.
  • Zu den Endpunkten Häufigkeit von Inkontinenz- und Dranginkontinenz-Episoden lagen im vom pU vorgelegten Dossier nur Daten für die Studienteilpopulation der Patienten vor, die bereits zu Studienbeginn an Inkontinenz litten.
  • Da es möglich ist, dass im Verlauf der Studie auch bei den Patienten Inkontinenz bzw. Dranginkontinenz-Symptomatik auftritt, die zu Studienbeginn noch keine entsprechenden Symptome aufwiesen, sind die Daten der Gesamtpopulation für eine Beurteilung erforderlich.
  • Da diese fehlen, können die Ergebnisse für die Teilpopulation nicht zum Nachweis eines Zusatznutzens herangezogen werden.
  • Im Stellungnahmeverfahren wurden vom pharmazeutischen Unternehmer Auswertungen auf Basis der Gesamtpopulation der Studie vorgelegt.
  • In den nachgereichten Auswertungen fehlen eine deskriptive Darstellung der Daten, die eine Bewertung der zugrunde liegenden Verteilung erlauben und eine genaue Beschreibung der verwendeten statistischen Methoden und der zugrunde liegenden Annahmen.
  • Weiterhin fehlen Informationen zum Anteil von fehlenden Werten in der Auswertung sowie eine Diskussion des verwendeten Ersetzungsverfahrens fehlender Werte.
  • Aufgrund der fehlenden Angaben sind die vom pU mit der Stellungnahme nachgereichten Auswertungen zu den Endpunkten Inkontinenz und Dranginkontinenz auf Basis der verfügbaren Informationen nicht sinnvoll interpretierbar.
  • Hinsichtlich dieser Endpunkte ist die gleiche Wirksamkeit von Mirabegron nicht mit hinreichender Sicherheit belegt.
  • Zusammenfassend lassen sich aus den Daten zur Morbidität keine validen Aussagen zum Zusatznutzen von Mirabegron im Vergleich zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie ableiten.
• Lebensqualität
  • Die Lebensqualität wurde in der Studie 049 durch den Fragebogen Overactive Bladder Questionnaire (OABq) erhoben.
  • Es zeigten sich im Studienverlauf weder im Gesamtscore des OABq noch in den einzelnen Domänen ein statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Zusammenfassend ist ein Zusatznutzen oder größerer Schaden von Mirabegron im Vergleich zu der zweckmäßigen Vergleichstherapie für die Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • Für die Endpunkte unerwünschte Ereignisse UE, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse SUE und Studienabbruch wegen UE finden sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Das UE Mundtrockenheit war für die mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Tolterodin behandelte Gruppe statistisch signifikant häufiger.
  • Die Häufigkeit des Studienabbruchs wegen Mundtrockenheit unterschied sich nicht zwischen den Behandlungsgruppen und betraf mit 0,4 % bzw. 0,5 % nur einen kleinen Anteil der Patienten.
  • Für weitere anticholinerge Nebenwirkungen wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festgestellt.
  • Darüber hinaus fehlen Subgruppenanalysen für spezifische Patientengruppen, insbesondere für neurologisch, z. B. an Morbus Parkinson oder multipler Sklerose, erkrankte Patienten, und für solche mit Polypharmazie.
• Gesamtbetrachtung
  • In der Gesamtbetrachtung ist ein Abwägen von Zusatznutzen und Schaden nicht möglich.
  • Somit ist ein Zusatznutzen von Mirabegron gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie nicht belegt.