Lumasiran (1) – Oxlumo®

• Klinische Studien
  • ILLUMINATE-A ist eine Phase-III-Studie mit einer randomisierten doppelblinden Behandlungsphase zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Lumasiran bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern (≥ 6 Jahre) mit einer dokumentierten Diagnose einer primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1). In der Studie wurden insgesamt 39 Erwachsene und Kinder 2:1 auf die Behandlungsarme (Lumasiran:Placebo) randomisiert.
  • ILLUMINATE-B ist eine einarmige, offene Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik von Lumasiran bei Kindern (< 6 Jahre) mit einer dokumentierten Diagnose von PH1.

Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit primärer Hyperoxalurie Typ 1 (PH1)

• Mortalität
  • In den Studien ILLUMINATE-A und ILLUMINATE-B wurde die Anzahl der verstorbenen Personen im Studienverlauf im Rahmen der Sicherheitserfassung erhoben. In den Studien sind keine Todesfälle aufgetreten.
  • Für die Kategorie Mortalität lässt sich keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Morbidität - Oxalatkonzentration im Urin
  • Die Oxalatkonzentration im Urin ist im vorliegenden Anwendungsgebiet ein klinisch relevanter Parameter, der insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit erhaltener Nierenfunktion zur Diagnose und zur Therapiesteuerung herangezogen wird. Die Reduzierung der Übersättigung von Calcium-Oxalat im Urin gilt als Therapieziel, um das Risiko einer Nierenschädigung zu reduzieren.
  • Der teilweise deutlich erhöhte Oxalatspiegel im Urin stellt die erste unmittelbare Ausprägung der PH1 dar und ist als Krankheitsnoxe ursächlich für die Symptomatik der Erkrankung. Die Symptomatik ist bei Patientinnen und Patienten mit PH1 jedoch patientenindividuell unterschiedlich ausgeprägt. Es konnten keine validen Angaben identifiziert werden, die zeigen, welche Auswirkungen eine bestimmte Veränderung in der Oxalatkonzentration im Urin auf die patientenindividuell ausgeprägte Symptomatik bzw. auf das Risiko einer Nierenschädigung hat.
  • In der Studie ILLUMINATE-A zeigt sich für den Endpunkt Oxalatkonzentration im 24h-Urin zu Monat 3 bis 6 im Vergleich zu Baseline ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Lumasiran gegenüber der Kontrolle.
  • In der Studie ILLUMINATE-B ist der Oxalat-Kreatinin-Quotient (mmol/mmol) zu Monat 3 bis 6 im Vergleich zu Baseline statistisch signifikant reduziert.
• Lebensqualität - Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL)
  • In der Studie ILLUMINATE-A wurde für die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität der PedsQL und das krankheitsspezifische Modul PedsQL End-Stage Renal Disease (ESRD) eingesetzt. In der Studie ILLUMINATE-B wurde der Endpunkt nicht erhoben.
  • Der PedsQL 4.0 erfasst die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen und das krankheitsspezifische Modul ESRD 3.0 die gesundheitsbezogene Lebensqualität bei chronischer Nierenerkrankung.
  • Es zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Studienarmen in den Veränderungen von Baseline zu Monat 6 im PedsQL Gesamtscore. Gleichfalls traten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen in den einzelnen Domänen des PedsQL auf (im Beschluss nicht dargestellt).
  • Die Eignung des PedsQL-ESRD-Moduls für die vorliegende Studienpopulation, welche aus Patientinnen und Patienten mit weitgehend erhaltener Nierenfunktion besteht, bleibt unklar. Darüber hinaus wurde ausschließlich ein Gesamtscore für das Modul gebildet, dessen Bildung gemäß vorliegender Literatur nicht vorgesehen ist. Der Endpunkt „PedsQL-ESRD-Modul“ wird in der Nutzenbewertung nicht berücksichtigt.
  • Für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, gemessen anhand des PedsQL und KDQOL-36 lassen sich auf Basis der Daten der Studie ILLUMINATE-A keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens von Lumasiran gegenüber der Kontrollgruppe ableiten.
• Nebenwirkungen
  • In der Studie ILLUMINATE-A erlitten 22 von 26 Personen (84,6 %) im Lumasiran-Arm und 9 von 13 Personen (69,2 %) im Placebo-Arm in der 6-monatigen doppelt verblindeten Behandlungsphase mindestens ein UE. In beiden Studienarmen traten keine schweren UE und SUE auf. Im Lumasiran-Arm führte ein UE bei einer Person zum Abbruch der Studienmedikation.
  • In der Studie ILLUMINATE-B erlitten alle Kinder während der Studie ein UE, jedoch wies kein Kind ein schweres UE auf oder ein UE, das zum Abbruch der Studienmedikation führte. Ein Kind erlitt ein SUE.
  • Für UEs, die bei ≥ 10 % der Personen in einem Studienarm aufgetreten sind, legt der pharmazeutische Unternehmer post hoc berechnete Relative Risiken und zugehörige p-Werte vor. Da Informationen zur möglichen Adjustierung des Stratifizierungsfaktors fehlen, sind die Daten im Beschluss nur deskriptiv dargestellt.
  • In der Systemorganklasse „Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort“ trat im Lumasiran-Arm bei 11 Personen (42 %) ein UE auf, aber bei keiner Person im Placebo-Arm. Auch bei den Systemorganklassen „Psychiatrische Erkrankungen“ und „Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes“ traten nur bei Personen im Lumasiran-Arm UEs auf.
  • Aus den Ergebnissen zu der Endpunktkategorie Nebenwirkungen lassen sich ebenfalls keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für die Nutzenbewertung von Lumasiran zur Behandlung von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit primärer Hyperoxalurie Typ 1 liegen Ergebnisse der 6-monatigen randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Behandlungsphase der Studie ILLUMINATE-A und Ergebnisse der einarmigen, unkontrollierten Studie ILLUMINATE-B vor.
  • In der Kategorie Morbidität zeigt sich in der Studie ILLUMINATE-A für den Endpunkt Oxalatkonzentration im 24h-Urin im Vergleich zu Baseline ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Lumasiran gegenüber der Kontrolle, welcher durch eine signifikante Reduktion der Oxalatkonzentration im Spontanurin im Vergleich zu Baseline in der Studie ILLUMINATE-B gestützt wird.
  • Die Ergebnisse zur Oxalatkonzentration im Urin deuten darauf hin, dass die durch den Gendefekt verursachte pathologisch veränderte Anreicherung von Oxalat im Urin unter Therapie mit Lumasiran stabilisiert wird. Die Oxalatkonzentration im Urin ist im vorliegenden Anwendungsgebiet ein klinisch relevanter Parameter, der zur Diagnose und zur Therapiesteuerung herangezogen wird. Darüber hinaus konnten jedoch keine validen Angaben identifiziert werden, die zeigen, welche Auswirkungen eine bestimmte Veränderung in der Oxalatkonzentration im Urin bei Patientinnen und Patienten mit PH1 auf die patientenindividuell ausgeprägte Symptomatik bzw. auf das Risiko einer Nierenschädigung hat.
  • Aus den Daten zur Morbidität lassen sich zusammenfassend keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzens ableiten.
  • In der Gesamtbewertung der vorliegenden Ergebnisse zu den patientenrelevanten Endpunkten stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens von Lumasiran zur Behandlung von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit primärer Hyperoxalurie Typ 1, auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 8 S. 1, 2 i.V.m. § 5 Absatz 7 Satz 1 Nummer 4 AM-NutzenV als nicht quantifizierbar ein, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.