Lonafarnib (1) – Zokinvy®

• Klinische Studien
  • ProLon1 ist eine offene, einarmige und monozentrische Phase-II-Studie, in der 28 Patientinnen und Patienten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom oder progeroider Laminopathie bis zu 30 Monate Lonafarnib erhalten haben.
  • ProLon2 ist eine offene, monozentrische Phase-II- Studie ohne Kontrollarm.

Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 12 Monaten mit genetisch bestätigter Diagnose von Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom oder progeroider Laminopathie mit Verarbeitungsfehler im Zusammenhang mit einer heterozygoten LMNA-Mutation mit Progerin-ähnlicher Proteinakkumulation oder einer homozygoten oder zusammengesetzten heterozygoten ZMPSTE24-Mutation

• Insgesamt wird für Lonafarnib ein Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen abgeleitet, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.
• Insgesamt kann daher nur ein Anhaltspunkt für einen Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Mortalität
  • Todesfälle wurden in den Studien ProLon1 und ProLon2 im Rahmen der Sicherheitserfassung erhoben.
  • In Studie ProLon1 trat ein Todesfall bei einem Kind mit klassischem HGPS im Alter von 9 Jahren auf und in der noch laufenden Studie ProLon2 ereigneten sich zum Auswertungszeitpunkt vom 04.02.2020 4 Todesfälle.
  • Eine Interpretation und Bewertung der Daten zur Mortalität ist aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe nicht möglich.
  • Für die Kategorie Mortalität können daher keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Morbidität
  • Kleinwuchs und schwere Gedeihstörungen in Verbindung mit einem verminderten Gewicht im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung sind wesentliche Krankheitscharakteristika von Progerien.
  • Anthropometrische Maßzahlen, bzw. Abweichungen davon, werden daher als patientenrelevante Parameter im vorliegenden Anwendungsgebiet angesehen.
  • Der primäre Endpunkt der Studien ProLon1 und ProLon2 war operationalisiert als das Erreichen einer Steigerung der jährlichen Rate der Köpergewichtszunahme um mindestens 50 % im Vergleich zum Studieneinschluss.
  • Da in den vorliegenden Auswertungen des pharmazeutischen Unternehmers ausschließlich Absolutwerte (keine Normwerte) präsentiert werden, kann der Endpunkt mangels validen Vergleichs nicht für die Nutzenbewertung herangezogen werden.
  • Für die Endpunkte „Veränderung des BMI“ und „Veränderung der Körpergröße“ wurden ebenfalls ausschließlich Absolutwerte im Gegensatz zu normwertbezogenen Werten (bspw. z-Werte) für die Veränderungen gegenüber Baseline vorgelegt.
  • Da ein valider Vergleich fehlt, kann der Endpunkt für die Nutzenbewertung ebenfalls nicht berücksichtigt werden.
  • Für die Kategorie Morbidität können daher keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Lebensqualität
  • Es wurden keine Ergebnisse zur Lebensqualität vorgelegt.
• Nebenwirkungen
  • Die mediane Behandlungsdauer betrug 809 Tage in Studie ProLon1 und war mit 755 Tagen in Studie ProLon2 nur etwas kürzer.
  • Bei allen Personen traten in den Studienverläufen UE auf.
  • Schwere UE CTCAE-Grad ≥ 3 waren in beiden Studien verbreitet.
  • Von schwerwiegenden unerwünschten Erreignissen waren 43 % in Studie ProLon1 und 34 % in Studie ProLon2 betroffen, wobei „Zerebrale Ischämie“ (7 %) in Studie ProLon1 und „Myokardinfarkt“ (11 %) in Studie ProLon2 die häufigsten Preferred Terms waren.
  • Es ist davon auszugehen, dass ein relevanter Anteil der UE auf die Symptomatik der Grunderkrankung zurückgeht.
  • Auswertungen, in denen Aspekte der Grunderkrankung aus den UE herausgerechnet werden, liegen nicht vor.
  • Zudem ist insbesondere für Studie ProLon2 aufgrund der relativ großen Abstände zwischen den telefonischen Kontaktaufnahmen unklar, ob eine vollständige Erfassung aller UE möglich war.
  • Vor dem Hintergrund eines fehlenden validen Vergleichs, des geringen Stichprobenumfangs und den Einschränkungen bei der Erhebung und Auswertung der Sicherheitsdaten hinsichtlich der Erfassung der Krankheitssymptomatik können für die Kategorie Nebenwirkungen keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzen abgeleitet werden.
• Gesamtbewertung / Fazit
  • Für Lonafarnib zur Behandlung von Patientinnen und Patienten ab einem Alter von 12 Monaten mit Hutchinson-Gilford-Progerie-Syndrom (HGPS) oder progeroider Laminopathie liegen Ergebnisse der offenen, einarmigen Phase-II-Interventionsstudien ProLon1 und ProLon2 für die Endpunktkategorien Mortalität, Morbidität und Nebenwirkungen vor.
  • Darüber hinaus legt der pharmazeutische Unternehmer eine weitere Studie vor, in der mit Lonafarnib behandelte Patientinnen und Patienten mit HGPS mit unbehandelten Kontrollen auf Basis von Daten des „International Progeria Registry“ der Progeria Research Foundation hinsichtlich des Überlebens verglichen werden.
  • Es handelt sich um einen nicht adjustierten indirekten Vergleich ohne Brückenkomparator.
  • Der vorgelegte indirekte Vergleich kann aufgrund der beschriebenen Limitationen nicht berücksichtigt werden.
  • Für die Kategorie Mortalität können aufgrund der fehlenden Kontrollgruppe keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzen abgeleitet werden.
  • In der Kategorie Morbidität können für die Endpunkte „Rate der Köpergewichtszunahme“, „Veränderung des BMI“ und „Veränderung der Körpergröße“ ebenfalls keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzen abgeleitet werden, da ausschließlich Absolutwerte im Gegensatz zu normwertbezogenen Werten (bspw. z-Werte) für die Veränderungen gegenüber Baseline vorgelegt wurden und ein valider Vergleich entsprechend fehlt.
  • In der Kategorie Lebensqualität wurden keine Ergebnisse vorgelegt.
  • Vor dem Hintergrund eines fehlenden validen Vergleichs, des geringen Stichprobenumfangs und den Einschränkungen bei der Erhebung und Auswertung der Sicherheitsdaten hinsichtlich der Erfassung der Krankheitssymptomatik können für die Kategorie Nebenwirkungen keine Aussagen zum Ausmaß des Zusatznutzen abgeleitet werden.
  • Eine Quantifizierung des Ausmaßes des Zusatznutzens ist auf Grundlage der vorgelegten Daten nicht möglich.
  • Insgesamt wird für Lonafarnib ein nicht quantifizierbarer Zusatznutzen abgeleitet, weil die wissenschaftliche Datengrundlage eine Quantifizierung nicht zulässt.