Inotuzumab ozogamicin (1) – Besponsa®

Erwachsene mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL (akuter lymphatischer Leukämie) und Erwachsene mit einer Philadelphia-Chromosom-positiven (Ph+) rezidivierten oder refraktären B-Vorläufer-ALL, die eine vorhergehende erfolglose Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor aufweisen sollten

• Zusammenfassend wird der Zusatznutzen von Inotuzumab Ozogamicin wie folgt bewertet: Für erwachsene Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Vorläufer-ALL (akuter lymphatischer Leukämie) und Erwachsenen mit einer Philadelphia-Chromosompositiven (Ph+) rezidivierten oder refraktären B-Vorläufer-ALL, die eine vorhergehende erfolglose Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinase-Inhibitor aufweisen sollten, liegt ein geringer Zusatznutzen vor.
• Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Inotuzumab Ozogamicin auf der Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung daher als gering ein.
• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben wurde in der Studie INO-VATE ALL als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache operationalisiert.
  • Die Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin führt im Vergleich zur Chemotherapie zu einem statistisch signifikanten Vorteil im Gesamtüberleben (Hazard Ratio (HR) 0,75; 97,5 %-Konfidenzintervall (KI) [0,57; 0,99]; p = 0,011).
  • Die mediane Überlebenszeit für Patienten im Inotuzumab Ozogamicin-Arm war mit 7,7 Monaten gegenüber dem Kontrollarm mit 6,2 Monaten um 1,5 Monate verlängert.
  • Insgesamt resultiert die Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin gegenüber einer Chemotherapie in einem Vorteil im Gesamtüberleben. Die erzielte Verlängerung der Überlebenszeit wird als relevante und mehr als eine nur geringfügige Verbesserung gewertet.
• Morbidität - Komplette Remission (CR, CR/CRi)
  • Die Ergebnisse zu dem kombinierten Endpunkt aus der kompletten Remission (CR) und der kompletten Remission mit unvollständiger hämatologischer Regeneration (CRi) zeigen einen statistisch signifikanten Vorteil für die Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin.
  • Es zeigt sich, dass unter Inotuzumab Ozogamicin 88 Patienten (80,7 %) eine CR/CRi erreichten. Dem stehen 32 Patienten (29,4 %) im Chemotherapie-Arm gegenüber. Es liegt ein statistisch signifikanter Vorteil für Inotuzumab Ozogamicin vor (Differenz der CR/CRi-Rate (%) 51,4; 97,5 %-KI [38,4; 64,3]; p < 0,001).
  • Der Endpunkt CR ist ein wichtiger Prognosefaktor und relevant für die Therapieentscheidung. Eine CR verbunden mit einer für den Patienten spürbaren Abnahme von Krankheitssymptomen ist für die Nutzenbewertung grundsätzlich patientenrelevant.
  • Die Erhebung der Endpunkte erfolgte somit nicht symptombezogen, sondern auf Basis von Laboruntersuchungen.
  • Eine Validierung der CR als Surrogatparameter für patientenrelevante Endpunkte, z.B. Mortalität, liegt nicht vor. Weiterhin ist unklar, ob dem Erreichen der CRi eine vergleichbare klinische Relevanz zukommt, wie dem Erreichen der CR. Die Endpunkte CR sowie CR/CRi werden in der vorliegenden Bewertung daher als Endpunkte unklarer Relevanz eingestuft und nur ergänzend dargestellt. Es kann keine Aussage zum Ausmaß des Zusatznutzens hergeleitet werden.
• Lebensqualität
  • Die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erfolgte mit dem EORTC QLQ-C30 auf der Grundlage der Skala zum allgemeinen Gesundheitszustand/Lebensqualität, der Funktionsskalen sowie der Frage zu finanziellen Beeinträchtigungen.
  • Die Rücklaufquoten des EORTC QLQ-C30 zur Einschätzung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sind vergleichbar mit den Rücklaufquoten für die Symptomskalen des EORTC QLQ-C30. Aus diesem Grund werden die Ergebnisse für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, entsprechend der Ausführungen im Abschnitt „Symptomatik“, insgesamt nicht als verwertbar angesehen.
• Nebenwirkungen - Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3) und Therapieabbruch wegen UE
  • Bei nahezu allen Patienten traten unerwünschte Ereignisse (UE) auf. Hinsichtlich der SUE und den zu einem Therapieabbruch führenden UE zeigen sich keine Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen.
  • Für schwere UE ergibt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsarmen (HR 0,74; 95 %-KI [0,59; 0,94]; p = 0,01) mit einem Vorteil für eine Behandlung mit Inotuzumab Ozogamicin. Im Inotuzumab Ozogamicin-Arm ereigneten sich bei 90,9 % und im Chemotherapie-Arm bei 96,5 % der Patienten schwere UE.
• Gesamtbewertung
  • Inotuzumab Ozogamicin führt im Vergleich zu einer Chemotherapie zu einer Verlängerung der medianen Überlebenszeit um 1,5 Monate (7,7 Monate vs. 6,2 Monate), womit eine relevante Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielt wird.
  • Sowohl für die Endpunktkategorie Morbidität als auch für die gesundheitsbezogene Lebensqualität liegen keine aussagekräftigen Daten vor, da bereits zu frühen Auswertungszeitpunkten für einen hohen Anteil der Patienten keine Informationen zur Verfügung standen. Eine Bewertung des Einflusses von Inotuzumab Ozogamicin auf die krankheitsspezifische Symptomatik und die gesundheitsbezogene Lebensqualität kann daher nicht vorgenommen werden. Aussagen zur Lebensqualität und Morbidität werden insbesondere in der hier vorliegenden Therapiesituation ein hoher Stellenwert beigemessen.
  • Hinsichtlich der Nebenwirkungen führt Inotuzumab Ozogamicin im Vergleich zur Chemotherapie zu einer Verringerung von schweren unerwünschten Ereignissen (CTCAE-Grad ≥ 3) sowie dem Auftreten febriler Neutropenien und Hospitalisierungen.
  • Nachteile von Inotuzumab Ozogamicin im Vergleich zur Chemotherapie zeigen sich lediglich bei dem Auftreten von potentiellen venösen okklusiven Leberkrankheiten (VOD)/sinusoidalen Obstruktionssyndromen (SOS).
  • Insgesamt überwiegen innerhalb der Nebenwirkungen die positiven Effekte, sodass ein Vorteil für eine Therapie mit Inotuzumab Ozogamicin gegenüber der Chemotherapie festgestellt wird.
  • Zusammenfassend wird eine bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens festgestellt, da eine relevante Verlängerung der Lebensdauer und eine relevante Vermeidung von Nebenwirkungen erzielt werden. Unsicherheiten verbleiben jedoch aufgrund des Fehlens von aussagekräftigen Daten zur Morbidität und Lebensqualität.