Inotersen (1) – Tegsedi®

• Klinische Studien
  • Für die Nutzenbewertung nach § 35a SGB V legt der pharmazeutische Unternehmer die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie NEURO-TTR (Phase II/III) vor.
  • Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Inotersen ggü. Placebo bei Patienten mit hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR-Amyloidose).

Erwachsene Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 bei hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR)

• Vor diesem Hintergrund stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Inotersen auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung als nicht quantifizierbar ein.
• Mortalität
  • Mortalität wurde im Rahmen der unerwünschten Ereignisse erfasst.
  • Es verstarben 5 (4,5 %) Patienten im Inotersen- und kein Patient im Kontrollarm.
  • Ungeachtet dessen, dass eine 2:1 Randomisierung in der Studie durchgeführt wurde und somit doppelt so viele Patienten mit Inotersen im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, liegt ein numerisches Ungleichgewicht hinsichtlich der Todesfälle zuungunsten von Inotersen vor.
  • Eine abschließende Bewertung der Ergebnisse ist nicht möglich, da insgesamt nicht abgeschätzt werden kann, ob die aufgetretenen Todesfälle auf die Gabe von Inotersen zurückgeführt werden können.
• Morbidität - Polyneuropathische Symptomatik (mNIS+7)
  • Als Co-primärer Endpunkt wurde die Veränderung der polyneuropathischen Symptomatik (ermittelt über den mNIS+7, modified Neuropathy Impairment Score + 7) erfasst.
  • In der Studie NEURO-TTR lag der mittlere Wert des mNIS+7 zu Studienbeginn im Inotersen-Arm bei 79,3 und im Kontrollarm bei 74,1 Punkten.
  • Nach einer Behandlungszeit von 66 Wochen lag der mittlere Wert des mNIS+7 im Inotersen-Arm bei 84,5 Punkten und im Kontrollarm bei 98,5 Punkten.
  • Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen ist statistisch signifikant zugunsten von Inotersen.
  • Eine vollständige Validierung des mNIS+7 wurde nicht vorgenommen.
• Morbidität - Gehfähigkeit (PND-Score)
  • Die Veränderung der Mobilität und des Neuropathie-Stadiums des Patienten wurden über den PND-Score per Fremdbeurteilung erfasst.
  • Gehfähigkeit, gemessen anhand des PND-Scores, wird als patientenrelevant erachtet.
  • In Woche 65 konnte für einen höheren Anteil an Patienten im Interventionsarm (10,5 %) eine Verbesserung im PND-Score im Vergleich zu den Patienten im Kontrollarm (3,8 %) beobachtet werden.
  • Da sich die Anteile der Patienten, die sich im PND-Score I befanden, in den Behandlungsgruppen um ca. 10 % unterscheiden, verbleiben Unsicherheiten hinsichtlich der Vergleichbarkeit der Patientengruppen.
  • Da darüber hinaus die Ergebnisse zur Gehfähigkeit nur deskriptiv dargestellt wurden, können keine Aussagen hinsichtlich einer statistischen Signifikanz und klinischen Relevanz dieser Ergebnisse getroffen werden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität - Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN)
  • In der Studie NEURO-TTR wurde die krankheitsspezifische Lebensqualität mit Hilfe des Norfolk QoL-DN als zweiter primärer Endpunkt erfasst.
  • Der mittlere Gesamtwert des Norfolk QoL-DN betrug zu Studienbeginn 48,6 Punkte in beiden Studienarmen.
  • Nach einer Behandlungszeit von 66 Wochen wiesen die Patienten im Inotersen-Arm im Mittel eine Abnahme um 0,08 Punkte und im Kontrollarm hingegen eine Zunahme um 10,77 Punkte auf.
  • Diese Änderungen gegenüber dem Ausgangswert im Norfolk-QoL-DN-Gesamtscore zeigen einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Inotersen in Woche 66.
  • Da für den Norfolk-QoL-DN keine valide MID (Minimal Important Difference) vorliegt, wurde zur Einschätzung der klinischen Relevanz der Veränderung während der Behandlungsphase der Hedges‘ g ermittelt.
  • Das 95%-Konfidenzintervall des Hedges‘ g liegt dabei nicht vollständig außerhalb des Irrelevanzbereichs von –0,2 bis 0,2, sodass sich nicht ableiten lässt, dass der in den Mittelwertdifferenzen beobachtete Effekt klinisch relevant ist.
• Nebenwirkungen
  • Die Erhebung der unerwünschten Ereignisse (UE) in der Studie NEURO-TTR erfolgte standardisiert gemäß Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) unter Verwendung der Systemorganklasse (SOC) und den Preferred Terms (PT).
  • Die am häufigsten aufgetretenen UE waren Übelkeit, Ermüdung und Kopfschmerzen in beiden Behandlungsgruppen.
  • Erytheme an der Injektionsstelle traten bei 31 % der Patienten ausschließlich im Inotersen-Arm auf.
  • Schwere UE traten bei 27,7 % der Patienten im Inotersen- und bei 21,7 % der Patienten im Kontrollarm auf.
  • Bei den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SUE) zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen (32,1 % im Inotersen- vs. 21,7 % im Kontrollarm).
  • Als häufiges schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (Inzidenz ≥ 5 % und ≥ 5 % Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen) wurde das SOC Erkrankungen der Nieren und Harnwege ausschließlich im Inotersen-Arm erfasst (bei 6 (5,4 %) Patienten).
• Gesamtbewertung
  • Hinsichtlich der Mortalität traten in der Studie NEURO-TTR fünf Todesfälle unter Inotersen und kein Todesfall unter Placebo auf.
  • Eine abschließende Bewertung der Ergebnisse ist nicht möglich, da insgesamt nicht abgeschätzt werden kann, ob die aufgetretenen Todesfälle auf die Gabe von Inotersen zurückgeführt werden können.
  • Für den Endpunkt Morbidität liegen keine aussagekräftigen Daten vor, die für die Nutzenbewertung von Inotersen herangezogen werden können.
  • Im Bereich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zeigt sich für die Domäne „Körperliche Funktionsfähigkeit“ des generischen Fragebogens SF-36 ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Vorteil zugunsten von Inotersen, jedoch verbleiben methodisch bedingte Unsicherheiten hinsichtlich einer möglichen Überschätzung des positiven Effektes.
  • In Bezug auf die Nebenwirkungen liegt in der Studie NEURO-TTR ein höherer Schaden unter Inotersen hinsichtlich unerwünschter Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten, vor.
  • In der Gesamtschau der Ergebnisse der Studie NEURO-TTR ergibt sich für Inotersen ein positiver Effekt bei der Lebensqualität, wobei Unsicherheiten bzgl. einer möglichen Überschätzung des Effektes bestehen.
  • Dem gegenüber stehen statisch signifikante Nachteile bei den Nebenwirkungen.
  • Vor diesem Hintergrund stuft der G-BA das Ausmaß des Zusatznutzens für Inotersen auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung, der schriftlichen Stellungnahmen und der mündlichen Anhörung als nicht quantifizierbar ein.