Indacaterol / Glycopyrronium (1) – Ultibro Breezhaler, Xoterna Breezhaler®, Xoterna® Breezhaler®

• Klinische Studien
  • Von dem pharmazeutischen Unternehmer wurde im Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SBG V die direkt vergleichende, randomisierte und kontrollierte Studie QUANTIFY (QVA149ADE01) zum Nachweis des Zusatznutzens von Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zu Tiotropium plus Formoterol vorgelegt.

a) Patienten mit COPD Stufe II

• Für Patienten mit COPD Stufe II liegt ein Anhaltspunkt für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) für Patienten mit COPD Stufe II wird in die Kategorie „Anhaltspunkt“ eingeordnet.
• Da sich aus den Ergebnissen des Interaktionstests beim TDI Hinweise auf eine möglicherweise geringere Effektstärke für Patienten bei COPD Stufe II ergeben, wird für diese Subgruppe eine Herabstufung der Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Hinweis auf Anhaltspunkt vorgenommen.
• Weiterhin fehlen Angaben hinsichtlich der COPD-Erkrankungsdauer, des Raucherstatus, der Packungsjahre und zu Therapieabbrechern für die Patienten mit COPD Stufe II ohne ICS-Behandlung.
• Mortalität
  • Für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen von Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist nicht belegt.
• Morbidität - Transition Dyspnea Index (TDI)
  • Die Subgruppenanalyse nach Schweregrad zeigt für Patienten mit COPD Stufe II keinen signifikanten Unterschied.
• Morbidität - COPD-Assessment-Test (CAT)
  • Die Responderanalyse zeigt einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Indacaterol/Glycopyrronium für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr.
  • Die Veränderung der CAT-Werte wird als Verringerung einer relevanten Symptomatik eingestuft.
  • Aufgrund des Fehlens eines Hinweises auf Interaktion wurde keine Subgruppenanalyse dargestellt.
  • Die klinisch relevante Veränderung des COPD-Assessment-Test bei der Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr wird für die Bewertung des Zusatznutzens als relevant angesehen.
• Morbidität - Moderate und schwere Exazerbationen
  • Die Ergebnisse zum Endpunkt „Moderate Exazerbationen“ zeigen bei der Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Die Subgruppenanalyse nach Schweregrad zeigt für Patienten mit COPD Stufe II keinen signifikanten Unterschied.
  • Ein Zusatznutzen von Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für die Teilpopulation der Patienten mit COPD Stufe II als auch für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Patienten mit COPD Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr für die Endpunkte „Moderate Exazerbationen“ und „Schwere Exazerbationen“ nicht belegt.
• Lebensqualität - St. George’s Respiratory Questionnaire for COPD patients (SGRQ-C)
  • Die Responderanalyse zeigt für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen von Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für den Endpunkt Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • In der QUANTIFY-Studie zeigen sich für die Endpunkte „Gesamtrate schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“ und „Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen“ für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Zu den Endpunkten „Spezifische unerwünschte Ereignisse“ und „Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“ liegen keine Daten für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr vor.
  • Ein geringerer/größerer Schaden von Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für den Endpunkt Nebenwirkungen nicht belegt.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Indacaterol/Glycopyrronium gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Formoterol in Kombination mit Tiotropium bei der Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Patienten mit COPD Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr keine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Abschwächung schwerwiegender Symptome, keine moderate Verlängerung der Lebensdauer, keine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen oder keine bedeutsame Vermeidung anderer Nebenwirkungen.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Indacaterol/Glycopyrronium für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Patienten mit COPD Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
  • Die Ergebnisse zur Morbidität, hier die Ergebnisse zu den Endpunkten „Transition Dyspnea Index (TDI)“ und „COPD-Assessment-Test (CAT)“, werden als eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet.

b) Patienten mit COPD Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr

• Für Patienten mit COPD Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr liegt ein Hinweis für einen geringen Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie vor.
• Die Aussagesicherheit (Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens) für Patienten mit COPD Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr wird in die Kategorie „Hinweis“ eingeordnet, da die Ergebnisse aus einer randomisierten, klinischen Studie (QUANTIFY) vorgelegt wurden, deren Verzerrungspotenzial auf Studienebene wie auch für alle eingeschlossenen Endpunkte für die Gesamtpopulation als niedrig eingestuft wurde.
• Die Voraussetzungen, um aus nur einer Studie die Aussagesicherheit „Beleg“ abzuleiten, sind bei der QUANTIFY-Studie nicht erfüllt.
• Im Gegensatz zu Patienten mit COPD Stufe II ergibt sich aus den Interaktionstests kein Hinweis auf eine möglicherweise geringere Effektstärke für Patienten bei COPD Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr bei Betrachtung der Subgruppenergebnisse als für die Gesamtpopulation.
• Weiterhin fehlen Angaben hinsichtlich der COPD-Erkrankungsdauer, des Raucherstatus, der Packungsjahre und zu Therapieabbrechern für die Subpopulation der Patienten mit COPD Stufe III ohne ICS-Behandlung.
• Mortalität
  • Für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr zeigt sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen von Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist nicht belegt.
• Morbidität - Transition Dyspnea Index (TDI)
  • Dieses Ergebnis wird als Verringerung einer relevanten Symptomatik eingestuft.
  • Die klinisch relevante Veränderung des Transition Dyspnea Index bei der Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr wird für die Bewertung des Zusatznutzens als relevant angesehen.
• Morbidität - COPD-Assessment-Test (CAT)
  • Die Responderanalyse zeigt einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zugunsten von Indacaterol/Glycopyrronium für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr.
  • Die Veränderung der CAT-Werte wird als Verringerung einer relevanten Symptomatik eingestuft.
  • Aufgrund des Fehlens eines Hinweises auf Interaktion wurde keine Subgruppenanalyse dargestellt.
  • Die klinisch relevante Veränderung des COPD-Assessment-Test bei der Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr wird für die Bewertung des Zusatznutzens als relevant angesehen.
• Lebensqualität - St. George’s Respiratory Questionnaire for COPD patients (SGRQ-C)
  • Die Responderanalyse zeigt für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Ein Zusatznutzen von Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für den Endpunkt Lebensqualität nicht belegt.
• Nebenwirkungen
  • In der QUANTIFY-Studie zeigen sich für die Endpunkte „Gesamtrate schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“ und „Abbruch wegen unerwünschten Ereignissen“ für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Zu den Endpunkten „Spezifische unerwünschte Ereignisse“ und „Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse“ liegen keine Daten für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr vor.
  • Ein geringerer/größerer Schaden von Indacaterol/Glycopyrronium im Vergleich zur zweckmäßigen Vergleichstherapie ist für den Endpunkt Nebenwirkungen nicht belegt.
• Fazit
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zur Mortalität, zur Morbidität, zur Lebensqualität und zu den Nebenwirkungen ergibt sich für Indacaterol/Glycopyrronium gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Formoterol in Kombination mit Tiotropium bei der Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Patienten mit COPD Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr keine bisher nicht erreichte deutliche Verbesserung des therapierelevanten Nutzens, insbesondere keine Abschwächung schwerwiegender Symptome, keine moderate Verlängerung der Lebensdauer, keine relevante Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen oder keine bedeutsame Vermeidung anderer Nebenwirkungen.
  • Deshalb ist eine Einstufung als beträchtlich Zusatznutzen nicht gerechtfertigt.
  • Der G-BA stuft das Ausmaß des Zusatznutzens von Indacaterol/Glycopyrronium für die Gesamtpopulation von Patienten mit COPD Stufe II und Patienten mit COPD Stufe III mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr auf Basis der Kriterien in § 5 Absatz 7 der AM-NutzenV unter Berücksichtigung des Schweregrades der Erkrankung und des therapeutischen Ziels bei der Behandlung der Erkrankung als gering ein.
  • Die Ergebnisse zur Morbidität, hier die Ergebnisse zu den Endpunkten „Transition Dyspnea Index (TDI)“ und „COPD-Assessment-Test (CAT)“, werden als eine gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie gemäß § 5 Absatz 7 i.V.m. § 2 Absatz 3 AM-NutzenV bisher nicht erreichte moderate und nicht nur geringfügige Verbesserung des therapierelevanten Nutzens bewertet.

c) Patienten mit COPD Stufe IV mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr

• Für Patienten mit COPD Stufe IV mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Studie für die zu bewertende Wirkstoffkombination Indacaterol/Glycopyrronium ist für den Nachweis eines Zusatznutzens nicht geeignet, da die Anzahl an eingeschlossenen Patienten mit COPD Stufe IV mit höchstens einer Exazerbation pro Jahr zu gering ist.
• Ein Zusatznutzen für diese Teilpopulation kann nicht abgeleitet werden.

d) Patienten mit COPD Stufe III und Stufe IV mit ≥ 2 Exazerbationen pro Jahr

• Für Patienten mit COPD Stufe III und Stufe IV mit mindestens zwei Exazerbationen pro Jahr ist der Zusatznutzen nicht belegt.
• Die vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegte Studie für die zu bewertende Wirkstoffkombination Indacaterol/Glycopyrronium ist für den Nachweis eines Zusatznutzens nicht geeignet, da die Anzahl an eingeschlossenen Patienten mit COPD Stufe III und Stufe IV mit mindestens zwei Exazerbationen pro Jahr zu gering ist.
• Ein Zusatznutzen für diese Teilpopulation kann nicht abgeleitet werden.