Inavolisib (1) – Itovebi®

• Klinische Studien
  • Die Studie INAVO120 ist eine laufende, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Phase III Studie in der Inavolisib in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant gegenüber Placebo in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant verglichen wird.

a1) Frauen mit PIK3CA-mutiertem, Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach einem Rezidiv während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung, die keine vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie erhalten haben

• Mortalität
  • Das Gesamtüberleben ist in der Studie INAVO120 als die Zeit zwischen Randomisierung und dem Tod aus jeglicher Ursache definiert.
  • Zwischen den Behandlungsarmen zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied mit einem Vorteil für Inavolisib, dessen Ausmaß als eine deutliche Verbesserung bewertet wird.
  • In der Subgruppenanalyse zeigte sich eine Effektmodifikation durch das Merkmal „Alter“. Für Personen < 65 Jahre zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil von Inavolisib während sich für Personen ≥ 65 Jahre kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen zeigt.
• Morbidität
  • Progressionsfreies Überleben
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) stellt den primären Endpunkt der Studie INOVA120 dar. Es ist definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum frühesten Zeitpunkt der ersten Dokumentation einer Krankheitsprogression (definiert anhand der RECIST 1.1-Kriterien) oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, welches Ereignis früher auftrat.
  • Für das PFS zeigt sich ein statistisch signifikanter Unterschied zum Vorteil für Inavolisib.
  • Bei dem Endpunkt PFS handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt, der sich aus Endpunkten der Kategorien Mortalität und Morbidität zusammensetzt. Die Endpunktkomponente Mortalität wird bereits über den Endpunkt Gesamtüberleben als eigenständiger Endpunkt erhoben. Die Erhebung der Morbiditätskomponente erfolgt gemäß RECIST-Kriterien und damit mittels bildgebender Verfahren.
  • Unter Berücksichtigung der oben genannten Aspekte bestehen hinsichtlich der Patientenrelevanz des Endpunktes PFS unterschiedliche Auffassungen innerhalb des G-BA.
  • Symptomatische skelettale Ereignisse
  • Beim Endpunkt skelettale Ereignisse der Studie INAVO120 handelt es sich um einen kombinierten Endpunkt mit den Einzelkomponenten Pathologische Fraktur, Strahlentherapie am Knochen, Krebsbedingte Operation am Knochen und Rückenmarkskompression.
  • Grundsätzlich ist der Endpunkt symptomatische skelettale Ereignisse für die Nutzenbewertung relevant. Im Dossier fehlen jedoch für die Studie INAVO120 Angaben zum Auftreten der einzelnen Teilkomponenten. Darüber hinaus ist aus den vorliegenden Angaben unklar, ob die vorliegende Operationalisierung tatsächlich symptomatische skelettale Ereignisse abbildet. Des Weiteren ist gemäß den Vorgaben des Studienprotokolls der Einsatz lokaler Strahlentherapie an bestimmte Bedingungen bzw. zusätzliche Konsultationen gebunden, wodurch unklar bleibt, ob alle relevanten Ereignisse in die Analyse eingegangen sind.
  • Aufgrund der beschriebenen Unsicherheiten werden die Ergebnisse zum Endpunkt skelettale Ereignisse nicht für die Bewertung herangezogen.
  • Symptomatik
  • EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23
  • Die Symptomatik wurde in der Studie INAVO120 mittels der Symptomskalen der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR45 erhoben.
  • Da die Rückläufe der Fragebögen schon frühzeitig zu gering sind und sich zwischen den Behandlungsarmen zudem stark unterscheiden, sind die Ergebnisse nicht geeignet und werden für die Bewertung nicht herangezogen.
  • Stärkster Schmerz
  • BPI-SF Item 3
  • Der Endpunkt stärkster Schmerz wurde über das Item 3 des BPI-SF erhoben.
  • Der pharmazeutische Unternehmer stellt dazu im Dossier keine Ergebnisse dar, weil das Instrument mit einem falschen Zeitbezug (7 Tage anstelle von 24 Stunden) erhoben worden ist.
  • Jedoch sind die Daten für den BPI-SF-Fragebogen aufgrund der frühzeitig zu geringen Rückläufe und zudem den großen Unterschieden der Rückläufe zwischen den Behandlungsarmen analog zu den EORTC-Fragebögen, wie unter der Symptomatik bereits beschrieben, nicht verwertbar.
  • Gesundheitszustand
  • EQ-5D VAS
  • Es liegen keine geeigneten Daten für den Gesundheitszustand, erhoben mittels EQ-5D VAS, vor.
  • Die Daten zum Gesundheitszustand sind insgesamt nicht verwertbar, da die Rückläufe zur VAS des EQ-5D schon frühzeitig zu gering sind und sich zudem zwischen den Behandlungsarmen stark unterscheiden.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR23
  • Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde in der Studie INAVO120 mittels der Funktionsskalen der Fragebögen EORTC QLQ-C30 und EORTC QLQ-BR45 erhoben.
  • Da die Rückläufe der Fragebögen schon frühzeitig zu gering sind und sich zudem zwischen den Behandlungsarmen stark unterscheiden, sind die Ergebnisse nicht geeignet und werden für die Bewertung nicht herangezogen.
• Nebenwirkungen
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) gesamt
  • In der Studie INAVO120 trat in beiden Studienarmen bei allen Patientinnen ein UE auf. Die Ergebnisse werden nur ergänzend dargestellt.
  • Schwerwiegende UE (SUE) und schwere UE
  • Für die Endpunkte SUE und schwere UE zeigen sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Therapieabbrüche wegen UEs
  • Für den Endpunkt Abbruch wegen UEs zeigt sich ein statistisch signifikanter Nachteil für Inavolisib in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant gegenüber dem Kontrollarm.
  • Spezifische UE
  • Für die Endpunkte Stomatitis, Hyperglykämie, verminderten Appetit, nichtinfektiöse Diarrhö, verminderte Thrombozytenzahl, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts liegt jeweils ein statistisch signifikanter Unterschied zum Nachteil von Inavolisib vor.
  • PRO-CTCAE
  • Gemäß Studienprotokoll wurden in der Studie INAVO120 Nebenwirkungen auch mit dem Instrument PRO-CTCAE, konkret 7 symptomatische UEs und ein Item zur generellen Belastung durch Nebenwirkungen, erhoben. In Modul 4 legt der pharmazeutische Unternehmer keine Angaben zum PRO-CTCAE vor.
  • Es lässt sich insgesamt nicht erkennen, nach welchen Kriterien die Items ausgewählt wurden und ob Nebenwirkungen von Inavolisib, Palbociclib oder Fulvestrant hinreichend abgebildet sind. Daher wird der Endpunkt PRO-CTCAE nicht für die Bewertung herangezogen.
  • Fazit zu den Nebenwirkungen
  • In der Endpunktkategorie Nebenwirkungen liegen für SUE und schwere UE keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen vor. Für den Endpunkt „Therapieabbrüche aufgrund von UE“ zeigt sich ein Nachteil für Inavolisib. Im Detail liegen bei spezifischen UEs Nachteile für die Inavolisib-Kombination vor.
  • In der Gesamtbetrachtung der Ergebnisse zu den Nebenwirkungen wird für die Endpunktkategorie Nebenwirkungen insgesamt ein Nachteil abgeleitet.

a2) Frauen mit PIK3CA-mutiertem, Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach einem Rezidiv während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung, die eine vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie erhalten haben

• Daher gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Inavolisib in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant bei Frauen mit PIK3CA-mutiertem, Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach einem Rezidiv während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung und vorheriger Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie, ein Zusatznutzen gegenüber Palbociclib und Fulvestrant nicht belegt ist.
• Mortalität
  • Die Studienpopulation der Studie INAVO120 umfasst nur 3 Patientinnen und Patienten, die eine vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie erhalten haben. Damit liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Bewertung des Zusatznutzens für die vorliegende Patientenpopulation vornehmen zu können.
• Morbidität
  • Die Studienpopulation der Studie INAVO120 umfasst nur 3 Patientinnen und Patienten, die eine vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie erhalten haben. Damit liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Bewertung des Zusatznutzens für die vorliegende Patientenpopulation vornehmen zu können.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • Die Studienpopulation der Studie INAVO120 umfasst nur 3 Patientinnen und Patienten, die eine vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie erhalten haben. Damit liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Bewertung des Zusatznutzens für die vorliegende Patientenpopulation vornehmen zu können.
• Nebenwirkungen
  • Die Studienpopulation der Studie INAVO120 umfasst nur 3 Patientinnen und Patienten, die eine vorherige Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor im Rahmen der (neo)adjuvanten Therapie erhalten haben. Damit liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Bewertung des Zusatznutzens für die vorliegende Patientenpopulation vornehmen zu können.

b) Männer mit PIK3CA-mutiertem, Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach einem Rezidiv während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung

• Daher gelangt der G-BA zu dem Ergebnis, dass für Inavolisib in Kombination mit Palbociclib und Fulvestrant bei Männern mit PIK3CA-mutiertem, Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach einem Rezidiv während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss einer adjuvanten endokrinen Behandlung, ein Zusatznutzen gegenüber Palbociclib und Fulvestrant nicht belegt ist.
• Mortalität
  • In die Studie INAVO120 entspricht die Therapie im Vergleichsarm nicht der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie für die Patientengruppe der Männer. Darüber hinaus wurden insgesamt nur 6 Männer eingeschlossen. Damit liegen keine geeigneten Daten vor, um eine Bewertung des Zusatznutzens für die vorliegende Patientenpopulation vornehmen zu können.
• Morbidität
  • In die Studie INAVO120 entspricht die Therapie im Vergleichsarm nicht der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie für die Patientengruppe der Männer. Darüber hinaus wurden insgesamt nur 6 Männer eingeschlossen. Damit liegen keine geeigneten Daten vor, um eine Bewertung des Zusatznutzens für die vorliegende Patientenpopulation vornehmen zu können.
• Gesundheitsbezogene Lebensqualität
  • In die Studie INAVO120 entspricht die Therapie im Vergleichsarm nicht der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie für die Patientengruppe der Männer. Darüber hinaus wurden insgesamt nur 6 Männer eingeschlossen. Damit liegen keine geeigneten Daten vor, um eine Bewertung des Zusatznutzens für die vorliegende Patientenpopulation vornehmen zu können.
• Nebenwirkungen
  • In die Studie INAVO120 entspricht die Therapie im Vergleichsarm nicht der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie für die Patientengruppe der Männer. Darüber hinaus wurden insgesamt nur 6 Männer eingeschlossen. Damit liegen keine geeigneten Daten vor, um eine Bewertung des Zusatznutzens für die vorliegende Patientenpopulation vornehmen zu können.